189138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-glikozid-antibiotikumok, új nehezen oldódó sóinak előállítására
1 189 138 2 apigenin (4',5,7-trihidroxi-flavon), datiszcetin (2',3,5,7-tetrahidroxi-flavon), kempferol (3,4',5,7- tetrahidroxi-flavon, fizetin (3,3',4,7-tetrahidroxiflavon), luteolin (3',4',5,7-tetrahidroxi-flavon), szkutellarein (4',5,6,7-tetrahidroxí-flavon), morín (2',4,4',5,7-pentahidroxi-flavon), robinetin (3,3',4',5',7-pentahidroxi-flavon), quercetin (3,3',4',5,7-pentahidroxi-flavon), tektokrizin (5-hidroxi-7-metoxi-flavon), genkvanin (4',5-dihidroxi-7-metoxi-flavon), akacetin (5,7-dihidroxi-4'metoxi-flavon), dioszmetin (3',5,7-trihidroxi-4'metoxi-flavon), krizoeriol (4',5,7-trihidroxi-3'metoxi-flavon), ramnetin (3,3',4',5-tetrahidroxi-7- metoxi-flavon), klórflavonin (3'-klór-2',5-dihidroxi-3,7,8-trimetoxi-flavon), eupatorin (3'5-dihidroxi-4',6,7-trimetoxi-flavon és annak glikozidjai, mint krizin-7-rutinozid, krizin-7-neoheszperídizid, apiin (apigenin-7-apiozil-glukozid), roifolin (apigenin-7-neoheszperidozid), izoroifolin (apigenin-7- rutinozid), nikotiflorin (kempferol-3-rutínozid), lespedin (kempferol-3,7-diramnozid), robinin (kempferol-3-robínozid-7-ramnozid), szkolimozid (lonicerin, luteolín-7-rutinozid), veronikasztrozid (luteolin-7-neoheszperidozid), quercitrin (quercetrin-3-ramnozid), izoquercitrin (quercetrin-3-glukozid), hiperozid (quercetrin-3-galaktozid), rutozid (rutin, quercetrin-3-rutonozid), 6-hidroxi-metilrutozid, monoxerutin [7-(2-hidroxi-etil)-rutozid], etoxazo-rutozid [4'-0-(2-morfolino-etil)-rutozid], troxerutin [3',4',7-trisz-(2-hidroxi-etil)-rutozid], akaciin (linarin, akacetin-7-rutinozid), fortunellin (akacetin-7-neoheszperidozid), diozmin (diozmetin-7-rutinozid), neodiozmin (diozmetin-7- neoheszperidozid), narcisszin (izoramnetin-3-rutinozid; hidroxi-flavilium-sók, így cianidin és ezek glikozidjai, mint keracianin (cianidin-rutinozid).' Az anjino-glikozid-antibiotikumok közül főként azok jönnek számításba, amelyek dezoxi-sztreptamin egységet tartalmaznak. Különösen előnyös az akamicin, dibekacin, gentamicin, neomicin, paromomicin, szagamicin, sziszomicin, sztreptomicin és tobramicin, továbbá előnyösek pl. az allomicin, amicetin, apramicin, bekanamicin, betamicin, butirozin, desztomicin, everninomicin, ezomicin, flambamicin, fortimicin A és B, framícetin, hikícimicin, homomicin, hibrimicin, higromiciri, kanamicin, kazugamicin, livodomicin, mínoszaminomícin, miomicin, netilmicin, parvulomicin, puromicin A, ribosztamicin, rimocidin, risztomicin, risztozamin, szeldomicin, szorbisztin, szpektinomicin, sztreptotricin, tunikamicin és verdamicin, valamint ezek epimer bázikus származékai. Minthogy néhány fenti antibiotikum nem egységes anyag, hanem keverék (pl. a gentamicin a gentamicin Cl, gentamicin C2 és gentamicin Cla keveréke), így egyes esetekben ezeknek a találmány szerinti eljárással előállított flavanoid-foszfátjai sem egységes anyagok, hanem keverékek. Ezen túlmenően több ismertetett antibiotikum, pl. az összes gentamicin, néhány bázikus nitrogénatomot tartalmaz, másrészt a flavonoid-foszforsavak, pl. heszperidin-foszforsav, több-bázisú savak, ebből következik, hogy egymásra hatásuk során savanyú, semleges és/vagy bázikus sók képződhetnek. Az „aminoglikozid-antibiotikumok flavanoid-foszfátjai” megnevezés minden ilyen lehetséges sót és azok egymással alkotott keverékét magában foglalja. Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított semleges sók és az ezeket tartalmazó keverékek; a gentamicin-heszperidin-foszfátok esetében pl. különösen előnyös a 2 mól gentamicinből és 5 mól heszperidin-foszforsavból álló só (keverék). A „semleges” megjelölés itt azt jelenti, hogy minden foszforsav-csoportra egy bázikus aminocsoport jut. A találmány szerinti eljárás amino-glikozid-antibiotikumok flavanoid-foszfátjainak előállítására abban áll, hogy valamely amino-glikozid-antibiotikum vízoldható sóját valamely fiavanoid-foszfáttal, \ agy annak valamely vízoldható sójával reagáltatjuk. A vegyületek előállítását önmagában ismert módon végezzük úgy, hogy az antibiotikum valamely vízoldható sójának (pl. gentamicin-szulfátnak) vizes oldatát - célszerűen keverés közben, szobahőmérsékleten - valamely flavanoid-foszfátnak vagy vízoldható sójának (pl. dínátrium-sónak) vizes oldatához adagoljuk. Az oldhatóság javítása érdekében szerves oldószert, pl. valamely alkoholt, így etilalkoholt is hozzáadhatunk. A képződő flavanoid-foszfátok vízben nehezen oldódnak, ezért szűréssel, vizes mosással és szárítással a termékhez juthatunk. A fenti flavanoid-foszfátok - elsősorban nem vegyi úton - főként gyógyászati készítményekké alakíthatók. E gyógyászati készítmények valamely amino-glikozid-antibiotikum legalább egy flavanoid-foszfátját tartalmazzák. Ez úgy történik, hogy a hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas alakra készítjük ki. E készítmények az ember- és állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek enterális (pl. orális), parenterális vagy helyi kezelésre alkalmasak és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba,, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, poli-(etilén-glikol)-ok, glicerin-triaçetât, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Az orális alkalmazásra főként tabletták, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, a rektális alkalmazásra a kúpok, a parenterális alkalmazásra az oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy implantációs szerek, a helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy hintőporok a legmegfelelőbbek. Rendkívül jelentősek az implantációs szerek, melyek pl. szilikonkaucsuk, trikalcium-foszfát vagy kollagén alapúak, és amelyek pl. a fertőzött csont kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek liofilizálhatók, majd a kapott liofilizátumok pl. injekciók készítésénél használhatók fel. A fenti készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló- és/vagy nedvesitőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Szükség esetén e készítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, pl. azonos vagy másik antibiotikum könnyen oldódó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
