189138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-glikozid-antibiotikumok, új nehezen oldódó sóinak előállítására
1 189 13», 2 sóját, annak érdekében, hogy a flavanoid-foszfátok elnyújtott felszívódásához hozzájárulva szisztémikus hatást érjünk el. A találmány tárgya továbbá eljárás legalább egy, valamely amino-glikozid-antibiotikum flavanoidfoszfátját tartalmazó új fibrin-antibiotikum-gél előállítására. A tobramicint, gentamicint és/vagy ezek valamely fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó fibrin-antibiotikum-gélek a WO 81/00 516. sz. nemzetközi szabadalmi leírásokból ismertek. Fiziológiaiásan elfogadható sóként ott mindkét antibiotikum esetében csak a szulfátokat nevezik meg. E tobramicin-szulfátot és gentamiçin-szulfâtot tartalmazó ismert fibrin-antibiotikum-gélek a gyakorlati alkalmazásban, pl. a fertőzött csont kezelésénél azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy belőlük az antibiotikum túl gyorsan felszabadul. Az antibiotikumok a testben szétoszlanak és részben kiválasztódnak; ezután a tulajdonképpeni fertőzési helyen nem tudnak többé a kívánt mértékben hatni. A találmány szerinti eljárással előállított új fibrin-antibiotikum-gél nem, vagy csak csekély mértékben mutatja az eddig ismert gélek hátrányos tulajdonságait. A fibrin-antibiotikum-gélek előállításához a gentamicin-sókat a kapott alakban, vagy finoman eloszlatva pl. mikrokristályos formában lehel felhasználni. A fibrin-antibiotikum-sókat az ismert módon, célszerűen valamely fibrinogén oldat, valamely trombin oldat és valamely amino-glikozid-antibiotikum új flavanoid-foszfátjának összekeverésével állíthatjuk elő. Az eljárás során a fibrin kicsapódik. A trombin oldat célszerűen tartalmaz továbbá aprotinint és/vagy kalcium ionokat, pl. kalciumkloriddal dúsított. A flavanoid-foszfátok kivételével a gél minden alkotórészét a kereskedelmi forgalomban szokásos alakjában használjuk fel. Lehetséges az is, hogy a gélt csak a szükséges helyen, pl. közvetlenül a csontüregbe készítjük el oly módon, hogy a trombinoldatot a fibrinogén oldathoz adjuk, mimellett az antibiotikum sóját ezt megelőzően vagy a trombin oldattal vagy a fibrinogén oldattal elkeverjük. Előnyösen azonban a gélt úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket a testen kívül keverjük össze. A trombinkoncentráció változtatásával mindkét esetben időben szabályozható a fibrin alvadási folyamata. A fibrinogén pl. a kb. 90 mg/ml, trombin által kicsapható proteint tartalmazó, kereskedelmi forgalomban szokásosan hidegen kicsapott alakban kapható emberi fibrinogénből vagy pl. az emberi vérből kapott liofilizátumból nyerhető. A fibrinantibiotikum-gél célszerűen 2-10, előnyösen 3-6 s% fibrint tartalmaz. A trombin oldatot célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a trombint (pl. poralakban) vizes kalciumklorid oldatban feloldjuk. Ez az oldat milliliterenként pl. 1000-10 000 KIÉ (Kollikrein inaktivátor egység), előnyösen mintegy 3000 KIÉ mennyiségű aprotinint tartalmaz. A kalcium-klorid koncentráció előnyösen 20-60, főként 40 mmól/1. A trombin koncentráció milliliterenként előnyösen 10 és mintegy 500 NIH egység között van. A gél előállításá4 ' ' hoz célszerűen egyforma mennyiségű fibrinogén oldatot és trombin oldatot használunk. Az antibiotikum sóját célszerűen a testsúlyra számított mennyiségben adagoljuk, az egy napra jutó dózist ennek függvényében állapítjuk meg. A fibrin-antibiotikum-gélben az antibiotikum koncentrációja az amino-glikozid antibiotikumra vonatkoztatva előnyösen 0,5 és mintegy 10 s%, főként 1 és 5 s% közötti. A gél olvadási ideje a trombin koncentrációtól függ. így a keletkező alvadék plasztikus alakíthatóságát Vz és 1 perc között tarthatjuk, ha milliméterenként kb. 150 NIH egységnek megfelelő trombin koncentrációt használunk. Kisebb trombin koncentráció (10-15 NIH egység/ml) segítségével a gél folyékonyságát sokkal hosszabb ideig (kb. 3 percig) meg tudjuk őrizni. A fibrinalvadást ezáltal lassítjuk, a polimerizátum szakítószilárdságát pedig növeljük. A találmány szerinti eljárással előállított sókon kívül a gélek más fiziológiásán elfogadható gentamicin-sókat, pl. szulfátot vagy gentamicin bázist, továbbá más antibiotikumokat, így tobramicint, neomicint, sztreptomicint, penicillineket, bacitracint, klindamicint és/vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóit is tartalmazhatják. A gélek ezenkívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A fibrin-antibiotikum-gél a primer szivacsállomány-plasztikánál nemcsak a fertőzést fékezi meg, hanem javítja a biológiai implantátum csontképző képességét is. Természetesen lehetőség van a fertőzésveszélynek kitett csont kezelésére, pl. nyílt törésnél fibrin-antibiotikum-géllel a fertőzés megakadályozása céljából. Ilyen esetekben speciális gentamicin-sókkal különösen jó helyi hatást értünk el. A találmány szerinti eljárással előállított fibrinantibiotikum-gélekből az antibiotikum felszabadulása késleltetett a gentamicin-szulfáttal kapott gélekhez viszonyítva. E lassúbb felszabadulás az önmagában ismert módon, a szabaddá vált gentamicin mikrobiológiai meghatározásával bizonyítható. E meghatározás in vitro történhet, pl. úgy, hogy a hatóanyagot a készítményből vizes pufleroldatban vagy állati vagy emberi vérsavóban kimossuk. Mérhető továbbá úgy is, hogy csontoperációt követően, vagy az élő szervezetbe való implantálás után a vizeletből megállapítjuk a kiválasztás sebességét, vagy a fentihez hasonló módon vizsgáljuk a koncentráció változását a vérsavóban vagy a szövetekben. Az in vivo vizsgálatokat emberen vagy bármelyik kísérleti állaton, így patkányon, nyúlon vagy kutyán el lehet végezni. A találmány szerinti eljárással előállított flavonoid-foszfátok alkalmasak betegségek, főként baktériumok okozta fertőzések leküzdésére az emberi és az állati szervezetben. A kezelés során a találmány szerinti eljárással előállított anyagokat az antibiotikum hatóanyagra vonatkoztatva adagolási egységenként 5 és 1000 mg, főként 10 és 500 mg dózisban adjuk be. A sajátos adagot és kezelési módot minden egyes betegnél külön kell megállapítani, minthogy ez a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így a meghatározott vegyület hatásosságától, a kortól, testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a beteg nemétől, a táplálkozástól, az adagolás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65
