189129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]kinolin származékok előállítására
1 189 129 2 gyülettel - a képletben R' jelentése a fenti és Y jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen prómatom - reagáltatjuk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2, R3 és R' jelentése a fenti - oxidáljuk, és a kapott (la) általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sójává alakítjuk (/b/ eljárás). A (IX) általános képletű vegyületek redukcióját ismert eljárások szerint végezhetjük, amelyek közül a lítium-alumínium-hidriddel való reakció az előnyös, de más redukálószereket, így például nátrium-bór-hidridet, alumínium-kloridot vagy lítiumbór-hidridet is alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek oxidálását ismert oxidálószerekkel, így például mangándioxiddal, salétromsavval, vas-kloriddal vagy króm-oxid/piridin keverékkel végezzük, de alkalmazható az Oppenauer oxidáció vagy a réz-katalizátorral végzett dehidrogénezés is. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen vízmentes körülmények között, alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük. Az (V) általános képletű vegyületek oxidálását ismert oxidálószerekkel végezzük, amelyek közül előnyös a mangán-dioxid alkalmazása, de más, a fentiekben felsorolt oxidálószer is használható. Az (IX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az 1 596 652. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett, vagy azzal analóg más eljárás szerint. Kívánt esetben a találmány szerinti eljárással előállított (la) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakíthatjuk át. Mint azt már az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiásán kompatibilis savaddíciós sói jelentős farmakológiai hatással rendelkeznek. Vizsgálataink szerint anxiolitikus hatásuk, valamint bizonyos altató hatásuk jelentős. így ezek a vegyületek használhatók szorongásos esetek kezelésére, valamint nyugtalansággal, ingerlékenységgel és agresszivitással párosuló, vagy álmatlansággal, izomtónuscsökkenésse! és lehangoltsággal kísért szorongás kezelésére. így a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, vagy azok savaddíciós sói hatóanyagként alkalmazhatók gyógyszerkészítmények előállítására, gyógyszerészeti hordozóval vagy segédanyaggal elkeverve. Gyógyszeres kezelésekhez az (I) általános képletű vegyületek és azok fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sói bekeverhetek hagyományos készítményekbe is szilárd vagy folyékony állapotban, tetszés szerint, más hatóanyagokkal együtt. A készítmények előállíthatok például orális, végbélen keresztüli vagy parenterális kezelésekhez alkalmas formában. Előnyös készítmények a tabletták, bevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, ampullák, végbélkúpok, oldatok, például injekció formában. A hatóanyagot összekeverhetjük a gyógyszerészeti készítményeknél szokásosan alkalmazott kötőanyagokkal, mint amilyen például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy nem-vizes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíralkotórészek, parafin származékok, glikol, különböző nedvesítőszerek, diszpergáló vagy emulzióképző alkotórészek és/ vagy tartósítószerek. Előnyösen a készítményeket egységdózisok formájában állítjuk elő úgy, hogy azok a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazzák. Felnőttek számára a megfelelő egységdózis 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-20 mg hatóanyagot tartalmaz. Orális alkalmazás esetén a dózis, amely a felhasznált vegyüld, a kezelt beteg és a panaszok függvényében változhat, felnőttek esetén 0,5-200 mg lehet naponta. A (IV) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képlet szerinti vegyületek és savaddíciós sóik előállításának közti termékei, új vegyületek. Az (V), (VI), (VIII) képletek szerinti vegyületek, azaz az (X) általános képletnek megfelelő vegyületek (ahol az R,, R2, R3 jelentése a fenti és Z jelentése —CHO csoport vagy —CH(OH)R" csoport, ahol R" jelentése hidrogénatom vagy R' csoport, amelynek jelentése a fenti) szintén új vegyületek. A következő, nem-korlátozó példákkal bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. 1. példa (jaj eljárás) j7-Etil~5-metoxi-imidazo( 1,2-a)kinolin-2-il/-fenil-metanon előállítása 1,51 mól dimetoxi-metánban feloldunk 90 g 2-amino-6-etil-4-metoxi-kinolint, hozzáadunk 112,5 g 3-bróm-l-fenil-propán-l,2-díont és az így kapott elegyet 2,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott 6-etil-4-metoxi/l-(3'fenil-2',3'-dioxo-propil)/kinolin-2-iminiumhidrobromid sót szűrjük, éterrel mossuk, 1,251 mól etanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben forraljuk mindaddig, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és a 75 g kikristályosodott sót szűrjük. Az anyalúgot csökkentett nyomáson besűrítjük, majd éterrel hígítjuk, így újabb 30 g csapadékot kapunk. Az egyesített csapadékokat kloroform és vizes kálium-karbonát keverékével kirázzuk, a szerves réteget mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük, etanollal hígítjuk., így nyerjük (7-etil-5-metoxi-imidazo/l,2-a/ kinolin-2-il)-fenil-metanont (54,7 g) halvány sárga kristályok formájában, olvadáspont 196-198 °C. T (CDCI3) 1,44 (erős, IH; 1-H) 2-10. példák Az 1. példában leírt módszer szerint eljárva az 1-2. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. Az összes vegyület NMR-spektrumában megtalálhatók a T (CDC1,) 1,2-1,7 (erős, 1H, 1-H) csúcsértékek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
