189129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [1,2-a]kinolin származékok előállítására
1 189 129 2 A találmány tárgya eljárás új imidazoI(l,2-a)kinolin-származékok előállítására, amelyek szénatomhoz kapcsolódó acilcsoportot tartalmaznak az imidazolgyűrűn. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, vagy 1-4 szénatomos aJkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy tienilvagy piridilcsoport, R) és R2 lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenoxicsoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport - valamint savaddíciós sóik előállítására. Ha R és R, valamelyike és/vagy R2 1-4 vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, az lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy pentilcsoport. Ha Rj és R2 valamelyike és/vagy R3 1-4 vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, az lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, vagy izobutoxi-csoport. Ha R3 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, az lehet például metil-tio-, etil-tio-, vagy propil-tio-csoport. Ha Rj és/vagy R2 halogénatomot jelent, az lehet például fluor-, klór- vagy brómatom. Ha R jelentése szubsztituált fenilcsoport, az előnyösen klór-, vagy brómatomot, metoxi- vagy metilcsoportot tartalmaz, előnyösen a 4-es helyzetben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős farmakológiai tulajdonságokkal bírnak és különösen jelentős anxiolitikus, valamint bizonyos altató hatásuk. Gyógyászati felhasználás esetén a fentiekben említett sók az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag kompatibilis savaddíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek más savaddíciós sói az (I) általános képletű vegyületek vagy azok fiziológiailag kompatibilis sóinak előállítására használhatók. A savaddíciós sók előállítására például a következő szerves vagy szervetlen savakat használhatjuk: sósav, bróm-hidrogénsav, jódhidrogénsav, salétromsav, kénsav, foszforsav, propionsav, ecetsav, hangyasav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, oxálsav, citromsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánszulfonsavak, mint például metánszulfonsav, valamint arilszulfonsavak, mint például benzolszulfonsav. A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R metil- vagy fenilcsoportot jelent, és Rj és R2, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek, mindegyike hidrogén- vagy klóratomot, metil-, etil- vagy metoxicsoportot jelent. Előnyösek továbbá azok a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, amelyekben R fenilcsoportot, R, hidrogénatomot, R2 hidrogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R3 1-5 szénatomos alkoxicsoportot jelent. Különösen előnyösek az alábbi, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek : (7-etil-5-metoxi-imidazo[ 1,2-a]kinolin-2-il)-fenilmetanon és ennek mezilátja ; (5-metoxi-imidazolf 1,2-a]kinolin-2-il)-fenilmetanon; (5-izopropoxi[ r,2-a]kinolin-2-il)-fenil-metanon és /5-(metil-tio)-imidazo[ 1,2-a]kinolin-2-il/-fenilmetanon. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk, ha (II) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2, R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése X' anion formájában lehasadó csoport, például halogénatom, mint például brómatom, és jelentése a fenti - majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R„ R2, R3 és X~ jelentése a fenti - ciklizáljuk (/a/ eljárás). A (IV) általános képletű vegyületeket előnyösen in situ állítjuk elő és külön izolálás nélkül ciklizáljuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen szerves oldószerben, mint például dimetoxi-metánban végezzük, a (IV) általános képletű vegyület ciklizálását szerves oldószer jelenlétében végezzük, előnyösen a reakciókeverék forráspontján. Szerves oldószerként például alkanolokat, például etanolt alkalmazhatunk. Általában a fenti ciklizációs reakció az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójának előállításához vezet, például egy HX képletű savval. Az (I) általános képletű szabad bázist, kívánt esetben külön izolálás nélkül e sóból nyerjük, bázissal, mint például alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, mint például kálium-karbonáttal való kezeléssel. Az (I) általános képletű szabad bázist ezután ismert módszerek szerint egy másik savaddíciós sóvá alakíthatjuk a megfelelő savval való kezeléssel. A (II) általános képletű vegyületeket, amennyiben nem ismertek a 2377/77. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben, vagy az 1 542 778. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt eljárásokkal analóg módon állítjuk elő, de előállíthatjuk őket. még más, ismert eljárások szerint is (J. C. S. 1958, 614 vagy Synthesis, 1977, 500). A (III) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése fenilcsoport, a Hel. Chim. Ácta (1946, 29, I247)-ben ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése metilcsoport, a 2 821 555. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint, és azokat a vegyületeket, amelyekben R 2-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, ezekkel az eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti másik eljárással az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R' jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesitve, tienil- vagy piridilcsoport - és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fenti, és Q jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amelyben az alkoxi-részt előnyösen 1-3 szénatomos-redukálószerrel kezelünk, majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2 és R3 jelentése a fenti - oxidáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R„ R2 és R3 jelentése a fenti - (VII) általános képletű Grignard ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
