189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására
1 .189 127 2 X' Z Me D-Arg Et D-Arg Me L-Arg Et L-Arg i-Pr D-Arg n-Pr D-Arg i-Pr L-Arg n-Pr L-Arg Bu L- vagy D-Arg. Az (V) általános képletű vegyületek szerkezeti rokonságban állnak egy korábban leírt, az antidiuretikus hormon vazopresszor hatását antagonizáló vegyülettel, az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopreszszinnel [Lowbridge és munkatársai (1978)]. Az említett vegyület in vivo körülmények között nem antagonizálta ugyan az antidiuretikus hormon antidiuretikus hatását, viszont in vitro körülmények között kompetitive antagonizálta a vese velőállományában jelenlévő cikláz-enzimnek az antidiuretikus hormon hatására bekövetkező aktiválását. [Butién és munkatársai, Mol. Pharmacol., 14 (1978), 1006], Larsson és munkatársai (1978, lásd fent) munkája ugyancsak azt jelezte, hogy az ilyen típusú peptideket könnyen átalakíthatjuk az antidiuretikus hatást in vivo körülmények között antagonizáló vegyületekké oly módon, hogy O-alkil-tirozint építünk e vegyületekbe. A találmány szerinti ezen vegyületeket a szokásos mennyiségű vízzel ellátott, éber patkányoknak intraperitoneálisan (a hasüregbe) adagolva kimutattuk, hogy ha az (V) általános képletű vegyületek 2-es helyzetébe (O-etil)-tirozint építünk be, akkor hatékonyabb vegyületeket kapunk, mint a megfelelő (O-metil)-tirozin beépítése esetében. Azon (V) általános képletű vegyületek, amelyek (O-propil)-tirozint tartalmaznak, ugyancsak figyelemreméltóan antagonizálják az antidiuretikus hormont. Az antidiuretikus hormon eddig ismert leghatékonyabb antagonistája egy (O-etil)-tirozint tartalmazó (VI) általános képletű vegyület. A 8-L-arginin-analógok a hatékonyabbak, mint megfelelő 8-D-arginin-analógok. Úgy tűnik, hogy az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin nagy dózisai majdnem teljesen gátolják az endogén (a szervezetben keletkező) antidiuretikus hormon antidiuretikus hatását. így például [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin 30 p/kg-os dózisa a beadást követő második órában ürített vizelet mennyiségét 27 ml/kg-ra növelte. Az antidiuretikus hormont egyáltalán nem termelő Brattleboro-törzzsel homozigóta nőstény patkányok spontán vizelet ürítése óránként 32 ml/kg [Sawyer és munkatársai, Endocrinology, 95 (1974), 140]. A kismértékű szerkezeti változtatások jelentőségét mutatja, hogy az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin]arginin-vazopresszin ß,ß-dimetil-analogjai intravénás adagolásban a patkányokon végzett antidiuretikus teszten nem mutatnak kimutatható antagonista hatást. A 4-valin jelenléte ugyancsak hozzájárul az antagonista hatáshoz; ha az [l-(ß-merkaptoß,ß-ciklopentametil0n-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin 4-es helyére valin helyett glutamint építünk be, akkor az antagonista hatás megszűnik. A 4-es helyzetben glutamint tartalmazó, találmány szerinti azon vegyületeket, amelyek az arginin-vazopresszin érszűkítő hatását antagonizálják, arra használhatjuk, hogy farmakológiai tanulmányokat végezzünk arra nézve, mi a szerepe az arginin-vazopresszinnek a vérnyomás szabályozásában, normális és kóros körülmények között. Klinikailag e vegyületeket diagnosztikai szerekként, valamint a kórosan magas vérnyomás kezelésére használhatjuk. E vegyületeket gyógyászati célokra ugyanúgy használjuk, mint a Captopril nevű, a kórosan magas vérnyomás kezelésére használható gyógyszert [D. B. Case és munkatársai, Progress in Cardiovascular Diseases, 21 (1978), 195]. Az (V) általános képletű vegyületek nagyon hatékonyan antagonizálják az antidiuretikus hormon antidiuretikus hatását. Ezért e vegyületeket arra használhatjuk, hogy farmakológiai tanulmányokat végezzünk velük arra nézve, milyen mértékben játszik szerepet az antidiuretikus hormon bizonyos, víz-retencióval járó kóros állapotok létrejöttében. Megfontolandó továbbá, hogy e vegyületek hatékony és specifikus szerek lehetnek az antidiuretikus hormon nem megfelelő kiválasztásával kapcsolatos tünetegyüttes, vagyis a Schwarz-Bartter-szindróma kezelésében. Ez a szindróma számos betegséget komplikálhat, például rákot, tüdőmegbetegedéseket, koponyamegbetegedéseket és fejsérüléseket [Bartter és munkatársai, Am. J. Med. 42 (1967), 790], Azt találtuk, hogy az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 4-valin]-arginin-vazopresszin egyes olyan származékai, amelyek a 2-es helyzetben tirozintól eltérő, és az alaninnál nagyobb méretű D-aminosavat tartalmaznak, hatékonyabban antagonizálják az arginin-vazopresszin antidiuretikus hatását, mint azok a vegyületek, amelyek az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametitenpropionsav), 4-valin]-arginin-vazopresszin vagy az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametiten-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin 2-es helyzetében D- vagy L-tirozin-étereket vagy D-tirozint tartalmaznak. A találmány szerinti előnyös vegyületek azok, amelyekben Z Arg és X D-Phe, D-Val, D-Leu vagy D-Ile van. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos vízmennyiséggel ellátott, éber patkányoknak, valamint etanollal altatott, vízterhelés alatt álló patkányoknak intravénásán beadva kimutattuk, hogy az X helyén D-Phe, D-Val, D-Leu vagy D-Ile csoportokat tartalmazó vegyületek pA2-értékei igen magasak, és a hatás kifejtéséhez szükséges dózisaik azonosak vagy alacsonyabbak, mint az eddig ismert leghatékonyabb vegyületeknek a hatás kifejtéséhez szükséges dózisai. Az X szubsztituensként D-Phe, D-Val, D-Leu vagy D-Ile csoportokat tartalmazó, és Z csoport5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
