189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására
1 189 127 2 ként Arg-t tartalmazó vegyületek tisztán antagonizálják az antidiuretikus hatást, más szóval e vegyületek nem mutatnak átmeneti antidiuretikus agonista hatást. Továbbá, e vegyületek hatása szelektívebb, miután, mint az ismert, hasonló hatású szereké, ugyanis az antidiuretikus hormont antagonizáló hatásuk sokkal erősebb, mint antivazopresszor hatásuk. A találmány szerinti vegyületeket a szokásos hígítószerekkel keverve adagolhatjuk, e hígítószerek élettanilag és gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyeket parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren keresztül) adagolhatunk, és amelyek nem lépnek káros kölcsönhatásba a hatóanyagokkal. Alkalmas, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, növényi olajok, polietilén-glikolok, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, viszkózus paraffin, parfüm-olaj, zsírsavak monogliceridjei és digliceridjei, pentaeritrit zsírsav-észterei, hidroximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon és más hasonlók. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és kívánt esetben segédanyagokat adhatunk hozzájuk, ilyen segédanyagok például a csúsztatószerek, konzerválószerek, stabilizálószerek, nedvesítőszerek, emulgeálószerek, az ozmózisnyomást befolyásoló sók, pufferek, színezőanyagok, ízesítőanyagok és/vagy aromaanyagok és más hasonlók, amelyek nem gyakorolnak káros hatást a hatóanyagra. Parenterális és intranazális (az orron keresztül való) adagolásra különösen alkalmasak az oldatok, előnyösen a vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók vagy beültetésre szánt készítmények, beleértve a kúpokat is. Alkalmas dózis-egységformák az ampullák. A találmány szerinti vegyületeket például adagolhatjuk embernek vagy haszonállatoknak, kedvtelésből tartott állatoknak, szarvasmarháknak, macskának és kutyának. A hatóanyagoknak a diuretikus hatás kifejtéséhez szükséges dózisát parenterálisan beadhatjuk naponta egyszeri dózisként, vagy több részre felosztva. A jelen találmány szerinti, az antidiuretikus hatást antagonizáló vegyületeket előnyösen parenterálisan vagy intranazálisan adagoljuk, e vegyületek különösen jól alkalmazhatók bármilyen eredetű víz-retencióban szenvedő emberek kezelésében Élettani hatásuk kifejtése céljából e vegyületeket lényegében ugyanúgy adagolhatjuk, mint az ismert oxitocint és vazopresszint. Nyilvánvaló, hogy a hatóanyag tényleges, előnyösen alkalmazandó mennyisége az alkalmazni kívánt vegyülettől, a gyógyszerformától, az alkalmazás módjától és a kezelni kívánt szervezettői függ. A szakmában járatos szakemberek előtt ismeretes, hogyan kell adott körülmények között a szó kásos dózis-meghatározási módszerekkel, a fenti irányelvek alapján a legmegfelelőbb dózist mégha tározni. A találmány szerinti, az antidiuretikus hatást antagonizáló, előnyös vegyület az [l-(ß-merkapto P,P-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tiro zin, 4-valin]-arginin-vazopresszin, legelőnyösebb a 8-L-arginin-származék. További előnyös vegyületek azok, ahol X jelentése D-Phe, D-Val, D-Leu vagy D-Ile és Z jelentése L-Arg. Legelőnyösebbek a D-Ile- és a D-Phe-származékok. Úgy véljük, hogy a szakemberek a fenti leírás alapján, a téma további részletes kifejtése nélkül, teljes mértékben alkalmazni tudják a jelen találmányt. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban megadott hőmérséklet-értékek nem-korrigáltak, és Celsiusfokokban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy szilárd fázisú szintézisben Boc- Gly-gyantát hat egymás utáni ciklusban a védőcsoportok eltávolítására hasítunk, semlegesítünk, majd a megfelelő aminosavat kapcsoljuk, így a megfelelő Boc-Phe-Val-, illetve -Gln-Asn-Cy(Bzl)W-(D- vagy L)-Arg(Tos)-Gly-gyanta képletű védett heptapeptidil-gyanta-vegyületet kapjuk, melyet szilárd fázisban védőcsoport-hasításnak vetünk alá, semlegesítünk, majd Boc-X védett aminosav-származékkal kezelve, a megfelelő Boc-X-Phe- Val-, illetve -Gln-Asn-Cy(Bzl)-W-(D- vagy L)Arg(Tos)-Gly-gyanta képletű terc-butoxi-karboniloktapeptidil-gyanta-vegyületet nyerjük, melyet a megfelelő Boc-oktapeptid-amiddá ammonolizálunk, az így kapott vegyületet védőcsoport-hasításnak vetjük alá, és semlegesítjük, majd p-nitro-fenilß-(S-benzil-merkapto)-ß,ß-ciklopentametitenpropionáttal N-hidroxi-benzotriazol-monohidrát jelenlétében reagáltatva a megfelelő (VI), illetve (IV) általános képletű ß-(S-benzilmerkapto)-ß,ßciklopentametilén-propionil-oktapeptid-amiddá alakítjuk, ezt folyékony ammóniában nátriummal redukáljuk, végül a kapott dimerkapto-vegyületet kálium-ferricianiddal oxidativ úton ciklizáljuk. Klórmetilezett gyantát (Bio-Rad Bio-Beads SX- 1) Gisin [Helv. Chim. Acta, 56 (1973), 1476] módszerével Boc-Gly-vel észteresitettünk, míg a gyanta 0,47 mmól/g és körülbelül 0,64 mmól/g-ot nem tartalmazott. A Boc-Tyr(Me) szerkezeti elemet tartalmazó aminosav-származékokat [Rf (A) 0,7; Rf (B) 0,8] a Bachem Inc. cégtől vásároltuk vagy szintetizáltuk. A trietil-amint és az N-metil-morfolint ninhidrinről ledesztilláltuk. A peptid lehasításához alkalmazott ecetsavas sósav-oldathoz használt ecetsavat bór-triacetáttal forraltuk, majd az ecetsavat a reagensről ledesztilláltuk. A dimetil-formamidot közvetlenül felhasználása előtt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A metanolt magnézium-metiláton szárítottuk és ledesztilláltuk. A többi oldószer és reagens analitikai tisztaságú volt. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz szilikagél lemezeket (0,25 mm, Brinkmann Silplate) használtunk, az alábbi futtató elegyeket alkalmaztuk: A. ciklohexán-kloroform-ecetsav = 2:8:1; B. 1-propanol-ammónia (34%-os) = 2:1; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
