189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására
1 _ 189 127 2 tások elején Manning és munkatársai [(1977), lásd fent] előállították az [1-dezamino-penicillamin, 4- valin, 8-D-arginin]vazopresszint [dPVDAVP), Lowbridge és munkatársai pedig [(1978), lásd fent] az [1 -(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentameti^npropion sav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszint [d(CH2)5VDAVP]. E vegyületek tervezése során a Manning és munkatársai által előállított [J. Med. Chem., 16 (1973), 975], erős és szelektív antidiuretikus hatást mutató 1 -dezamíno-[4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin (dVDAVP) egyes helyzetében lévő aminosav ßszénatomján lévő két hidrogénatomot két metilcsoporttal, illetve egy ciklopentametiléncsoporttal helyettesítették. E helyettesítő csoportokról korábban kimutatták, hogy a nagyon erős oxitocinagonista hatású 1-dezamino-oxitocint (dOT) az oxitocin hatását hatékonyan antagonizáló szerekké alakítják át, így állították elő az [1-dezamino-penicillamin]-oxitocint (dPOT) és az [l-(ß-merkaptoß,ß-ciklopentametilönpropionsav)]-oxitocint [d(CH2)5OT], Lásd Hope és munkatársai, J. Bioi. Chem., 237 (1962); 1563; Schulz és munkatársai, J. Med. Chem., 9 (1966), 647; és Nestor és munkatársai, J. Med. Chem., 18 (1975), 284. Meglepő módon sem az [1-dezamino-penicillamin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin, sem az [ 1 -(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametil0n-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin nem antagonizálta az arginin-vazopresszin antidiuretikus hatását, habár az [l-dezamino-[4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin hatásához képest 0,1-szeres, illetve mindössze 0,0001-szeres antidiuretikus hatást mutattak. Ezzel szemben mindkét vegyület hatékonyan antagonizálta az arginin-vazopresszin vazopresszor hatását, e hatás mértékét a pA2-értékkel jellemezzük. A pA2-érték valamely antagonista hatású vegyület átlagos moláris koncentrációjának 10-es alakú negatív logaritmusa, amely egy adott agonista specifikus biológiai válasz-reakcióját felére csökkenti. Az [1-dezamino-penicillamin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin és az [l-(béta-merkaptoß,ß-ciklopentametil0n-propionsav), 4-valin, 8-D- arginin]-vazopresszin antivazopresszor pA2-értékei: 7,82, illetve 7,68. E két vazopresszor-antagonista, az [1-dezaminopenicillamin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin és az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametiten-propionsavj, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin felfedezése vezetett oda, hogy az arginin-vazopresszin további analógjainál is bevezették az 1-es helyzetben a ß,ßdimetil- és a ß,ß-ciklopentametiten-helyettesitöket. E helyettesítők bevezetésével, továbbá a rendkívül aktív antidiuretikus és vazopresszor agonista 1- dezamino-argínin-vazopresszin 2-es helyzetében az O-metil-tirozin beépítésével azt kívánták elérni, hogy az [1-dezamino-penicillamin, 4-valin, 8-D- argininj-vazopresszinnél és az [l-(ß-merkapto-ß,ßciklopentametilén-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszinnél is hatékonyabb és szelektívebb hatású antivazopresszor peptideket állítsanak elő. Lásd Huguenin és munkatársai, Helv. Chem. Acta., 49 (1966), 695; Manning és munkatársai, J. Med. Chem., 19 (1976) 842 és Law és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 82 (1960), 4579. A d(CH2)5Tyr(alkil)VAVP típusú antidiuretikus antagonisták felfedezése nyomán [Sawyer és munkatársai (1981), lásd fent; Manning és munkatársai (1981), lásd fent] további, a 2-es helyzetben helyettesített analógokat is előállítottak. A különböző O-alkil-D-tirozin-analógok különösen erősen antagonizálták az antidiuretikus hatást, lásd Manning és munkatársai, a Peptides, Structure, Function (Peptidek, szerkezet, funkció), szerkesztette: Dán H. Rich és E. Gross, Pierce Chemical Co. (leközlés alatt), és J. Med. Chem. (leközlés alatt). Az [l-(ßmerkapto-ß,ß-ciklopentametiten-propionsav), 4- valin, 8-D-arginin]-vazopresszin és az [l-(ßmerkapto-ß,ß-ciklopentametil0n-propionsav), 4- valin]-arginin-vazopresszin alkilezetlen D-tirozint tartalmazó izomerjeiről, vagyis az [l-(ß-merkaptoß,ß-ciklopentametiten-propionsav), 2-D-tirozin, 4- valin, 8-D-arginin]-vazopresszinről és az l-[(ßmerkapto-ß,ß-ciklopentametil0n-propionsav), 2- D-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszinről kimutatták, hogy antagonizálják az antidiuretikus hatást. Az antidiuretikus hatást antagonizáló aktivitás erősségének és szelektivitásának növelése reményében állítottuk elő az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-D-tirozin, 4-valin, 8- D-arginin]-vazopresszin l-[(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-D-tirozin, 4-valin]arginin-vazopresszin jelen találmány szerinti olyan analógjait, amelyek a 2-es helyzetben D-tirozin helyett más, D-aminosavakat tartalmaznak. Bankowski és munkatársai (1978), lásd fent, meglepő módon azt találták, hogy az [1-dezaminopenicillamin]-arginin-vazopresszin és az [1-dezamino-penicillamin, 2-(Ó-metil)-tirozin]-argininvazopresszin közül az [1-dezamino-penicillamiii]arginin-vazopresszin kevésbé hatásos, mint akár az [1-dezamino-penicillamin, 4-valin, 8-D-arginin]vazopresszin, akár az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]vazopresszin, viszont az [1-dezamino-penicillamin, 2-(0-metil)-tirozin]-arginin-vazopresszin antivazopresszor aktivitására jellemző pA2-érték: 7,96, ez volt az addig ismert leghatékonyabb antivazopreszszor hatású peptid. Az 1-dezamino-arginin-vazopresszinbe a ß,ßciklopentametiléncsoportot és O-metil-tirozint beépítve kívántuk az antivazopresszor hatást erősíteni. E céllal állítottuk elő a jelen találmány szerinti eljárással az [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav),2-(0-metil)-tirozin]-argininvazopresszint [d(CH2)5Tyr(Me)AVP]. E vegyület nagyon erős antivazopresszor hatást, és ugyanakkor nagyon gyenge antidiuretikus hatást mutat, hasonlóan a metilezetlen 2-tirozin-származékhoz [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametil0n-propionsav)]-arginin-vazopresszinhez [d(CH2)5AVP], Az arginin-vazopresszin antidiuretikus hatását antagonizáló, a jelen találmány szerinti vegyületek az 4-valin-8-arginin-vazopresszin-analógok közé tartoznak, és az (V) általános képlettel jellemezhetők, ahol az (V) általános képletben a tirozin lehet D- vagy L-konfigurációjú, és X' és Z jelentése: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
