189127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az arginin-vazopresszin antidiuretikus és/vagy vazopresszor hatását antagonizáló új oktapeptidszármazékok előállítására

1

. 189127

2

A találmány szerinti valamely vegyülettel intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) kezelt patkányok vizeletének ozmolalitása az idő függvényében.

2. ábra: a találmány szerinti valamely vegyülettel kezelt patkányok vizelet-ürítése az idő függvényé- 5 ben.

A találmány szerinti vegyületek az argininvazopresszin (rövidítése: AVP) származékai.

A bennük szereplő aminosavak L-konfigurációjúak, illetve az ettől való eltérést külön jelezzük. A je- 10 len leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:

dAVP:

dPAVP:

d(CH2)jAVP:

dVDAVP:

dPVDAVP:

d(CH2)5VDAVP:

dTyr(Me)AVP:

dPTyr(Me)AVP:

d(CH2)5Tyr(Me)VDAVP:

d(CH2),Tyr(Et)VDAVP:

d(CH2)5Tyr(Me)VAVP:

d(CH2)5Tyr(Et)VAVP:

d(CU2),Tyr(i-Pr)VDAVP:

d(CH ,),Tyr(n-Pr)VDAVP:

d(CH2)5Tyr(i-Pr)VAVP:

d(CH2)5Tyr(Et)V(A3--Pro)7AVP:

1 -dezamino-arginin--vazopresszin

[1 -dezamino-penicillamin]-arginin-vazopresszin

[ 1 -(ß-merkapto-ß,ß--ciklopentametilén-propionsav)]-arginin--vazopresszin

1- dezamino-[4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin [1-dezamino-peniciilamin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin 1 -dezamino-[2-(0-metil-tirozinj-arginin-vazopresszin

[ 1 -dezamino-penicillamin,

2- (0-metil)-tirozin]-arginin-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-metil)-tirozin, 4-valin, 8-D-argininJ-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-metil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-etil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-0-(izopropil)-tirozin, 4-valin-8-D-arginin]-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-n-propil)-tirozin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav), 2-(0-izopropil)-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentamclil6n-propionsav), 2-(0-etil)-15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65-lirozin, 4-valin, 7-d(CH2)5-D-Tyr VDAVP:

d(CH2)5-D-Tyr VAVP:

d(CH2)5-D-Phe2 VDAVP:-(3,4-dchidro-prolin)]-a rgí n i n-vazopresszi n [l-(ß-merkapto-ß, ß-ciklopcntametilén-propionsav), 2-D-tirozin, 4-valin, 8-D-arginin]-vazopresszin

1- [(ß-merkapto-ß, ß-ciklopentametilén-propionsav),

2- D-tirozin, 4-valin]-arginin-vazopresszin [l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopcntamctilén-propionsav), 2-D-fenil-alanin, 4-valin,

d(CH2)5-D-Phe VAVP:

d(CH2)5-Gly2 VAVP:

d(CH2)5-D-Ala2 VAVP:

d(CH2)5-D-Val2 VAVP:

d(CH2)5-D-Leu2 VAVP:

d(CH2)5-D-Ile2 VAVP:

d(CK2)5-D-Arg2 VAVP:

8-D-arginin]-vazopresszin

[l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav),

2-D-feni!-alanin, 4-valin]-arginin-vazopresszin

[l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav),

2-glicin, 4-valin]-arginin--vazopresszin

[ l -( ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav),

2-D-alanin, 4-valin]-arginin-vazopresszin

[l-(ß-merkapto-ß,ß-ciklopentametilén-propionsav),

2-D-valin, 4-valin]-arginin- vazopresszi n

[l-(ß-merkapto-ß,ßciklopentametilén-propionsav), 2-D-leucin, 4-valin]-arginin-vazopresszin

[ 1 -(ß-merkapto-ß-ß-ciklo

pentametilén-propionsav),

2-D-izoleucin, 4-valin]-arginin-vazopresszin

[ 1 -( ß-merkapto-ß,ß--ciklopentametilén-propionsav), 2-D-arginin,

4-valin]-arginin-vazopresszin.

Az aktiv peptideket az alábbi közleményekben leírt, szilárd fázisú szintézissel állítottuk elő: Bankowsky és munkatársai (1978), lásd fent; Merrifield, J. Am. Chem. Soc., ^5 (1963), 2149 és Biochemistry, 3 (1964), 1385;

Manning, J. Am. Chem. Soc., 90 (1968), 1348; Manning és munkatársai, J. Med. Chem., 19

(1976) , 376;

Lowbridge és munkatársai, J. Med. Chem., 20

(1977) , 1173;

Manning és munkatársai, J. Med. Chem., 16 (1973), 975;

Kruszynski és munkatársai (1980), lásd fent; Sawyer és munkatársai (1981), lásd fent; és Manning és munkatársai (1981), lásd fent.

E módszerrel előállíthatok olyan peptidek is, amelyek a 7-es helyzetben 3,4-dehidro-prolint tartalmaznak. A 3,4-dehidro-prolinnak peptidekbe való beépítését Felix és munkatársai [J. Peptide Protein Rés., 10 (1977), 299] és Botos és munkatársai [ I. Med. Chem., 22 (1979), 926] írták le.

Az arginin-vazopresszin antidiuretikus hatását antagonizáló vegyületek keresésére irányuló kuta-