189111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
1 189 111 2 sonlók. Általában a reakcióoldószer 2h részének kell halogénalkánnak lennie. A kiindulási vegyületek koncentrációja a reakcióoldatban nem lényeges. Nem szükséges felesleget használni sem a kiindulási vegyületből, sem a bázisból. A kevésbé költséges kiindulási vegyületből kis felesleget, így 1-10 százalék felesleget, előnyös alkalmazni annak érdekében, hogy biztosítva legyen a költségesebb kiindulási vegyület teljes felhasználása. Abban az esetben, ha a tioamidot sóformában használjuk, akkor az egyenértéknyi mennyiségen túli hidrogénkarbonát jelenléte kívánatos a reakcióelegyben, egyébként egy egyenértéknyi hidrogénkarbonát elegendő. Az eljárás első lépését mérsékelt hőmérsékleten körülbelül 0-35° hőmérséklet-tartományban vitelezzük ki. Az első lépést előnyösen körülbelül szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az első lépés reakciója meglehetősen gyors és a sebesség nehézségeket okozhat, ha a reagenseket nagy mennyiségben gyorsan adagoljuk. Előnyösen először a hidrogénkarbonátot és a tioamidot viszszük be a reaktorba, utána pedig a dihalogénpropanon oldatát olyan sebességgel adagoljuk hozzá, hogy a gázfejlődést könnyen szabályozhassuk és a gázt eltávolíthassuk. Abban az esetben, ha az első lépés reakciója lejátszódott vagy a vége felé közeledik, akkor megindíthatjuk a második lépést oly módon, hogy megszűrjük a reakcióelegyet és hozzáadjuk a dehidratáló szert vagy a szűrletet adjuk a dehidratáló szerhez. Nem szükséges, hogy tisztítsuk vagy elkülönítsük a 4-hidroxi-2-tiazolint, amely az első lépésben képződött. Másrészt kívánt esetben el is különíthetjük azt. Az elkülönítést úgy végezzük, hogy vízzel extraháljuk a halogénalkános reakcióoldatból, előnyösen azonban szokásos módszerekkel, így a halogénalkán ledesztillálásával, különítjük el az elegyből. A hidroxi-tiazolin közbenső termék nem nagyon stabilis és nem tárolható néhány napnál tovább anélkül, hogy jelentős bomlás ne menne végbe. Éppen ezért előnyös, ha nem különítjük el a közbenső terméket, hanem közvetlenül felhasználjuk. A dehidratáló szert a foszfor-triklorid, foszfortribromid, foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid, foszfor-oxiklorid, foszfor-oxibromid, szulfuril-klorid, tionil-klorid vagy a tionil-bromid közül választjuk ki. Előnyös, ha a dehidratáló szert az itt felsorolt klórvegyületekből választjuk ki, a legelőnyösebb, ha szulfuril-kloridot vagy tionil-kloridot alkalmazunk. Nem szükséges ugyan a dehidratáló szert feleslegben alkalmazni, de mivel ezek a szerek viszonylag nem költségesek és könnyen hozzáférhetők, ajánlatos kis feleslegben alkalmazni ezeket, annak érdekében, hogy a hidroxi-tiazolint teljesen átalakítsuk. Előnyös, ha a második lépést emelt hőmérsékleten, általában körülbelül környezeti hőmérséklet és körülbelül 100° közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Ahogy a szerves kémiában általában előnyös, a reakciót környezeti nyomáson és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén vitelezzük ki. Az oldószert, amelyben a reakciót végrehajtjuk, úgy választjuk meg, hogy a kívánt visszafolyatási hőmérsékletet biztosítsa. Más változatban az eljárási lépést mérsékelt nyomáson vitelezzük ki avégett, hogy növeljük az elegy forráshőmérsékletét. Ahogy az előzőekben említettük, a második lépést az első lépésből származó reakcióelegyben hajtjuk végre. Ábban az esetben, ha a hidroxitiazolint elkülönítettük és új reakcióelegyet készítünk a második lépés számára, akkor minden olyan oldószert használhatunk, amely nem reagál a dehidratáló szerrel. Étereket, halogénalkánokat, aromásokat, halogénezett aromásokat, nitroaromásokat, amidokat és ketonokat használhatunk kívánt esetben az egyedi esetekben. Olyan oldószerek, mint az aceton, metil-etil-keton, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetil-acetamid, nitro-benzol, klórbenzol, diklór-metán, toluol, xilol és hasonlók szabadon használhatók a szakember választása szerint. A találmány szerinti eljárással előállított terméket hidrohalogenid-sóként kapjuk. Abban az esetben, ha a dehidratáló szer valamely klórvegyület, akkor hidroklorid keletkezik és amennyiben brómvegyületet használunk dehidratáló szerként, akkor hidrobromidsót kapunk. A sót szabad bázissá alakíthatjuk külön lépésben szokásosan úgy, hogy a terméket erős bázissal kezeljük. Ez az átalakítás azonban nem előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított termék egy közbenső termék és felhasználható további kémiai lépésekben. Azt találtuk, hogy nem szükséges elkülöníteni a terméket. A reakcióelegyet az eljárás végén feihasználhatjuk minden tisztítás nélkül és a legközelebbi szintézis-lépésben használhatjuk fel, ahogy az 1. elöállításmódon bemutatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított terméket elkülöníthetjük oly módon, hogy vízzel extraháljuk, vagy a kicsapott terméket kiszűrjük az elegyből. A példák első csoportja a találmány szerinti eljárás első lépését mutatja be, a hidroxi-tiazolin-előállítását. 1. példa 4-klón7h'1il-4-hidro\i-2-dimefilaminoinetil-2-tiazo-Im Megfelelő edénybe beviszünk 44,5 g dimetilamino-tioacetamid-hidrokloridot, 40,4 g 1,3-diklórpropanont, 224 ml 1,2-diklór-etánt és 53,4 g nátrium-hidrogénkarbonátot. Endoterm reakció játszódik le és a reakcióelegy 13°-os hőmérsékletre hűl le. Az elegyet ezután éjszakán át keverjük környezeti hőmérsékleten és a reakció 24 óra alatt lényegében befejeződik, amelyet vékonyréteg-kromatográfiásan kimutatunk. A vékonyréteg-kromatográfiás rendszer szilikagél, az eluáló szer 36 : 4 : 1 arányú kloroform(metanol)ammónium-hidroxid-elegy. Az elegyet ezután szűrjük és a szürőpogácsát 1,2-diklór-etánnal mossuk. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk és így 59,5 g nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetáttal mosunk. A mosott szilárd anyagot levegőn szárítjuk és így 52,5 g lényegében tiszta terméket kapunk. Op. 9ö 92°. A terméket mágneses magrezonanciás elemzéssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
