189111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
1 189 111 2 A találmány tiazol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Az eljárással előállítható tiazol-származékok közbenső termékek értékes gyomorfekély elleni gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként szolgáló vegyületek előállításánál. Tiazol-származékokat eddig a találmány szerinti eljárással rokon módszerekkel állítottak elő. Hooper és Johnson például barbitursavakkal való munkájuk közben 1934-ben 1,3-diklór-propanont és tioacetamidot reagáltatott [J. Am. Chem. Soc., 56, 470-471 (1934)]. Brown és Dubarry 4-klórmetil-4- hidroxi-2-fenil-2-tiazolint állított elő tiobenzamid és 1,3-diklór-propanon reakciójával [Tét. Let., 2191-219% (1969)]. Hasonló reakciók vannak leirva más irodalmi helyeken is 4-klórmetil-tiazolok és 2-tiazolinek előállítására. A szokásos Hautzschkörülmények, a savas közegben vagy erős bázis, így piridin jelenlétében végzett reakció azonban nem megfelelőek arra, hogy a jelenleg kívánt terméket elő lehessen állítani. Ennek oka valószínűleg a helyettesített aminometil-csoport a kívánt termék 2-es helyzetében. Brown és Dubarry például igen rossz kitermelést ír le: ennek okaként az oldhatósági problémákat tartják, melyek a tioamid-reagensen levő szabad aminocsoport jelenlétére vezethetők vissza. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a találmány szerinti módosított reakció magas kitermeléssel megy végbe. A találmány tárgya tehát eljárás (A) általános képletű 4-halogénmetil-tiazolok előállítására, e képletben X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom; Y a dehidratáló szerből származó klór- vagy brómatom; és R valamint R1 egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az eljárás abban áll, hogy valamely R] S ^ 11 >nch2cnh2 R általános képletü tiamidot vagy tioamidsót egy O II X'H2CCCH2X általános képletü dihalogén-propanonnal, amelyben X1 jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, valamely alkánhalogenid-oldószer és alkálifém-hidrogénkarbonát jelenlétében reagáltatunk, a kapott (I) általános képletű hidroxi-tiazolin közbenső terméket valamely PC13, PBr3, PC15, PBrs, POCl3, POBr3, S02C12, SOCl2 vagy SOBr2 klór- vagy brómtartalmú dehidratáló szerrel dehidratáljuk. Az (I) általános képletű hidroxi-tiazolin közbenső termékek, amelyekben R és R' metilcsoport, újak. A hőmérsékletértékeket a leírásban Celsiusfokokban adjuk meg. Az itt használt „1-3 szénatomos alkilcsoport” megjelölés metil-, etil-, propil- és izopropilcsoportra vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a szakember könnyen felismeri ugyan, de a jobb érthetőség kedvéért néhány jellegzetes terméket megemlítünk. 4-klórmetil-2-dímetilaminometil-tiazol; 4-klórmetil-2-(etil-metil-amino-metil)-tiazol; 4-brómmetil-2-dipropílaminometil-tiazol; 4-jódmetil-2-(izopropil-metil-amino-metil)tiazol; 4-klórmetil-2-(etil-propil-amino-metil)-tiazol. A találmány szerinti eljárással előállítható termékek bizonyos csoportjai és az eljárás során használt bizonyos kiindulási vegyületek előnyösek. A következő táblázatban felsorolunk előnyös helyettesítő csoportokat, amelyek ilyen előnyös termékekben és kiindulási anyagokban vannak. Az előnyös csoportok természetesen kombinálhatok további korlátozottabb csoportok kialakítására. A. X klór- vagy brómatom; B. X1 klór- vagy brómatom; C. R metil- vagy etilcsoport; D. R1 metil- vagy etilcsoport; E. X ugyanaz, mint X1; F. X és X1 mindkettő klóratom; G. R ugyanaz, mint R1; H. R és R1 mindkettő metilcsoport. A 4-klórmetil-tiazolok közbenső termékekként használhatók. Ezeket a megfelelő merkaptoalkilaminnak a nátriumsójával reagáltatva gyógyászatiig értékes vegyületeket kapunk. Ilyen például a különösen előnyös (II) képletű nizatidin. A találmány szerinti eljárás során használt valamennyi kiindulási vegyület könnyen beszerezhető vagy könnyen előállítható a szakterületen járatos szerves vegyész számára. A találmány szerinti eljárás első lépése az előnyös lépés. Ebben a lépésben a dihalogén-propanont a tioamiddal vagy annak sójával reagáltatjuk valamely alkálifém-hidrogénkarbonát jelenlétében és halogénalkán-oldószerben. Nátrium-, kálium- és lítium-hidrogénkarbonátokat használhatunk, amelyek közül a nátrium-hidrogénkarbonát az előnyös. A tioamid kiindulási vegyület savaddiciós sókat alkothat, amelyek szintén alkalmas reagensek. A tioamid hidrokloridja, hidrobromidja, szulfátja, nitrátja, foszfátja, metánszulfonátja, toluolszulfonátja, oxalátja, acetátja, maleátja, foszfonátja és hasonló sói szabadon használhatók kiindulási vegyietekként. A legelőnyösebb halogénalkán-oldószer az 1,2- diklór-etán, de kívánt esetben különböző halogénalkánokat használhatunk, ilyenek például az 1,1,2- triklóretán, 1,1-dibrómmetán, 1,2-dibrómetán, 1,1- diklóretán, diklórmetán, l-klór-2-brómetán, kloroform, bromoform, széntetraklorid és hasonlók. Nem feltétlen szükséges tiszta halogénalkánt használni reakcióoldószerként. Mérsékelt mennyiségben más oldószereket is használhatunk ezekkel elégj itve mindaddig, ameddig a reakcióoldat túlnyomó mennyisége halogénalkán. Ilyen más oldószerek például a ketonok, éterek és amidok, így az aceton, metil-izobutil-keton, tetrahidrofurán, dietil-éter, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1
