189110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (amido)N-helyettesített bleomicin származékok előállítására

1

189 110

2

tésével megfelelően elválaszthatjuk. Ha úgy találjuk, hogy a kívánt terméket tartalmazó frakciók szennyeződést is tartalmaznak, a fenti kromatográfiás műveletet megismételve a szennyeződéseket teljesen eltávolíthatjuk.

Ebben a lépésben CM-SephadexR C-25 gyanta helyett CM-SepharoseR CL-6B-t (Pharmacia Fine Chemicals Co.) vagy CM-ToyopearlR 650-et (Toyo Soda Mfg. Co.) vagy hasonló gyantával töltött és metanollal mosott oszlopot is használhatunk. Ebben az esetben a reakció lejátszódása utáni sótalanítási lépés elhagyható. A reakcióelegyet közvetlenül az oszlopra visszük fel és ott adszorbeáltatjuk a kívánt terméket. Miután a reagenseket és egyéb anyagokat metanollal kimostuk, a terméket 0,1 mól/1 nátrium-kloridot tartalmazó vizes metanollal

eluáljuk. Az egyesített frakciókat AmberliteR XAD-2 oszlopon kromatografáljuk.

A kívánt terméket tartalmazó egyesített frakciókat ezután a fentebb ismertetett módon DiaionR 5 HP-40-nel sómentesítjük, majd liofilizáljuk. Az (I) általános képletű (amido)-N-helyettesített-bleomicin-származékot réztartalmú formában, kék amorf porként kapjuk.

A fenti módon kapott, réztartalmú (amido)-N- 10 helyettesített-bleomicin-származékot a fentebb ismertetett módon rézmentesítve a rézmentes forma kívánt sóját kapjuk fehér amorf por alakjában.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőit az 15 1. táblázatban soroljuk fel, fizikai-kémiai jellemzőiket a 2. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Vegyület Vegyület neve száma

Rövidítése

1.

3-{N-metil-N-[3-(p-klór-benzil)-amino-propil]-amino}-propil--amino-(amido)N-[3-([S]-l'-fenil-etil-amino)-propil]-bleomicin

dMCLBZ-PEP

2.

3-{N-metil-N-[3-(p-klór-benzil)-amino-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-{oktilj-bleomicin

dMCLBZ-OCT

3.

3-{N-metil-N-[3-(2-(p-klór-fenil)-etil)-amino-propil]-amino}--propil-amino-(amido)N-[3-((S)-l'-fenil-etil-amino)-propil]-bleomicin

dMCLPE-PEP

4.

3-{N-metil-N-[3-(2-(p-klór-fenil)-etil)-amino-propil]-amino}--propíl-amino-(amido)N-[oktil]-bleomicin

dMCLPE-OCT

5.

3-{N-metil-N-[3-(p-ciano-benzil-metil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-[3-((S)-1 '-fenil-etil-amino)-propil]-bleomicin

dMCNBZ-PEP

6.

3-{N-metil-N-[3-(p-ciano-benzil-metil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-[oktil]-bleomicin

dMCNBZ-OCT

7.

3-{N-metil-N-[3-(ciklooktil-metil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-[3-((S)-l'-fenil-etil-amino)-propil]-bleomicin

dMCO-PEP

8.

3-{N-metil-N-[3-(ciklooktil-metil-amino)-propilj-amino}-propil-amino-(amido)N-[oktil]-bleomicin

dMCO-OCT

9.

3-{N-metil-N-[3-bisz(m,p-dibenzil-oxi-benzil-amino)-propiI]-amino}-propil-amino-(amido)N-[3-((S)-1 '-fenil-etil-amino)propilj-bleomicin

dDD-PEP

10.

3-{N-metil-N-[3-bisz(m,p-dibenzil-oxi-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-[n-oktil]-bleomicin

dDD-OCT

11.

3-{N-metil-N-[3-(2-(p-klór-fenil)-etil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-{3-[N-metil-N-[3-(2-(p-klór-fenil)-etil-amino)-propil]-amino]-propil}-bleomícin

dMCLPE-MCLPE

12.

3-{N-metil-N-[3-(2-(p-klór-fenil)-etil-amino)-propil]-amino}--propil-amino-(amido)N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-bleomicin

dMCLPE-EPA

13,

3-{N-metil-N-[3-(p-ciano-benzil-amino)-propil]-amino}-propil-amino-(amido)N-[3-(di-n-butil-amino)-propil]-bleomicin

dMCNBZ-BPA