189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 102 , 2 A lépés: 4. reakcióvázlat [lásd a) N. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C) 1968, 518; (b) A. P. G. Kieboom, Synthesis 1975, 327, c) S. R. Alpha, J. Org. Chem. 38, 3136 (1973)]; B lépés: 5. reakcióvázlat [lásd a) N. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C) 1968, 518, b) H. Henecka: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 7/2b kötet, 1338 oldal ff; Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1976]; C lépés: 6. reakcióvázlat [lásd a) A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome), 45, 1972 (1955); C. A. 50, 5564c (1956); b) C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 47, 705 (1957); C. A. 52, 1136Î (1958); c) S. Middleton, Austr. J. Chem. 12, 218 (1959)]; D lépés: 7. reakcióvázlat (lásd 3 031 738 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot); E lépés: 8. reakcióvázlat [lásd a) Organ. Synthesis Collect., Vol. III. 82-84. oldal (1955); b) C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 48, 637 (1958) C. A. 53, 5228c (1959)]. Az A-E lépéseknél a képletekben R3 jelentése a fenti és A-C lépéseknél X jelentése halogénatom, különösen bróm-, klór- vagy fluoratom, előnyösen klóratom. Új hatóanyagként a következőket soroljuk fel: 1,9-dimetil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido-[4,3-bjindol; 1 -metil-9-etil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol; A találmányhoz tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A készítmények a hatóanyagok mellett nem-toxikus, inert, gyógyászatilag megfelelő hordozókat is tartalmaznak. A találmány szerint a gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában is előállíthatjuk, ez azt jelenti, hogy a készítményeket például tabletta, drazsé, kúp vagy ampulla formájában állítjuk elő, melyeknek hatóanyagtartalma az egyszeri dózis egy tört részének vagy többszörösének felel meg. A dózisegységek például 1, 2, 3 vagy 4 egyszeri dózist, vagy Vi, l/s, V* egyszeri dózist tartalmazhatnak. Egy egyszeri dózis előnyösen az a hatóanyagmennyiség, amelyet egy alkalmazás során adagolunk és amely dózis rendszerint a napi adagnak vagy annak felének, harmadának vagy negyedének felel meg. A nem-toxikus, inert, gyógyászatilag megfelelő hordozókhoz tartoznak a szilárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok, formulázási segédanyagok bármilyen fajtái. Előnyös gyógyászati készítmények tehát a tabletta, drazsé, kapszula, pirula, granulátum, szuszpenzió, oldat kúp és emulzió. A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják, például töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nyerscukrot, mannitot és kovasavat vagy kötőanyagokat, mint például karboximetilcellulózt, alginátot, zselatint, polivinilpirrolidont, vagy nedvességtartószereket, például glicerint, vagy szétesést elősegítő szereket, például agaragart, kálciumkarbonátot, nátriumkarbonátot, vagy oldáskésleltetőt, például paraffint, és felszívódásgyorsítót, például egy kvatemer ammoniumvegyületet, továbbá nedvesítőszert, például cetilalkoholt, glicerinmonosztearátot, vagy adszorpciós szert, például kaolint vagy bentonitot, végül csúszáselősegítő szert, például talkumot, kalciumot, vagy magnéziumsztearátot és végül polietilénglikolokat, vagy a fent felsorolt anyagok elegyeit. A tabletta, drazsé, kapszula, pirula és granulátum előállítható szokásos, adott esetben opalizálót tartalmazó bevonattal, vagy úgy is összeállítható, hogy a hatóanyagot, vagy a hatóanyagokat a készítmények csak előnyösen a béltraktus egy bizonyos részében - adott esetben késleltetve - adják le és így ehhez beágyazó anyagokat vagy polimeranyagokat vagy viaszokat alkalmazhatunk. A hatóanyagokat adott esetben egy fent megnevezett hordozóval mikrokapszulázott formában is kikészíthetjük. A kúpok a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett a szokásos vízoldékony vagy vízben nem oldható hordozókat is tartalmazhatják, például polietilénglikolokat vagy zsírokat, például kakaózsirt, magasszénláncú észtereket, például C]4-alkohol és C16 zsírsav észtereit, vagy ezen anyagok elegyeit. Az oldatok és emulziók a hatóanyagok vagy hatóanyag mellett a szokásos hordozókat is tartalmazhatják. Ilyenek például az oldószerek, az oldószerközvetítők, emulgeátorok, például víz, etilalkohol, izopropilalkohol, etilkarbonát, etilacetát, benzilalkohol, benzilbenzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetilformamid, olaj, például gyapotolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraolaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, glicerin, glicerinformál, tetrahidrofurfurilalkohol, polietilénglikolok és a szorbitán zsírsavészterei, vagy ezen anyagok elegyei. A parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és emulziókat steril és vérizotóniás formában állíthatjuk elő. A szuszpenziók a hatóanyag és hatóanyagok mellett tartalmazhatják a szokásos hordozókat, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietilénszorbitot és szorbitánésztert, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart, és tragantmézgát, vagy ezen anyagok elegyeit. A fent megadott kikészítési formák tartalmazhatnak még színezéket, konzerválóanyagot, valamint íz- és szagjavító adalékokat, például borsmentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, szacharint. A gyógyászati hatóanyagok a fent felsorolt gyógyászati készítmények formáiban, előnyösen 0,1-99,5, különösen 0,5-95 súly% koncentrációban fordulnak elő. A fenti gyógyászati készítmények az (I) általános képletü vegyületeken és/vagy sóikon kívül más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. A fent megadott készítmények előállítása ismert módon történik, például a hatóanyagok vagy hatóanyag hordozóanyag, illetve hordozóanyagokkal történő elkeverése útján. A fent leírt módon előállított (I) általános képle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
