189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 , 189102 2 tű vegyületeket és/vagy sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a fent megadott betegségek megelőzésére alkalmazzuk. A hatóanyagokat vagy gyógyászati készítményeket előnyösen orálisan, parenterálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan és parenterálisan, különösen előnyösen orálisan és intravénásán alkalmazhatjuk. Általában előnyösnek mutatkozott, hogyha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat parenterális intravénás vagy intramuszkuláris alkalmazás esetén mintegy 0,01-10, előnyösen 0,1-1 mg/ testsúly kg mennyiségben adagoljuk, 24 óránként, és orális adagolás esetén 0,05-100, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg adagonként, 24 óránként, adott esetben több egyszeri adag formájában és így a kívánt hatást érjük el. Egy egyszeri adag a hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen 0,01-30, előnyösen 0,03-3 mg/testsúly kg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet, hogy eltérjünk a megadott dózisoktól, méghozzá a kezelendő páciens testsúlyától és a betegség súlyosságától, fajtájától függően, valamint meghatározó lehet a készítmény fajtája, a gyógyszerkészítmény alkalmazásmódja, valamint az adagolások közötti intervallum, vagy az adagolások közötti időtartam, így egyes esetekben kielégítő lehet, ha a fent megadott mennyiséget csökkentjük, míg más esetekben a fent megadott hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. Az optimális dózis és alkalmazásmód a szakember számára szaktudása alapján könnyen meghatározható. A találmányhoz tartoznak azon gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek az (I) általános képletű vegyületek mellett még más hatóanyagot is tartalmaznak. Ilyenek előnyösen a ß-receptorblokkolók, a paraszimpatikolitikumok, anxiolitikumok, neuroleptikumok, hipnotikumok és trankvillánsok. A farmakológiai hatást négy vizsgálati modellen mutatjuk be, amelyek a pszichotrop tulajdonságok kimutatására alkalmasak. 1. Amfetamin-potenciálás Az antidepressziv hatást kifejtő anyagok az amfetaminnal gerjesztett sztereotip viselkedést potencírozzák patkánynál. A megadott DE50 érték az a dózis, amely 50%-kal erősíti az amfetaminnal előidézett viselkedést 2mg/kg DL-amfetaminszulfát intravénás adagolása után, lásd irodalom: J. L. Howard és társai: Antidepressants: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, kiadó S. J. Enna és társai, Raven Press, New York, 107-120. oldal, 1981. DE jo 0,4 mg/kg p.o. 2. Tetrabenazin-antagonizmus Az antidepresszánsok a tetrabenazinnal gerjesztett süllyedést (ptózist) egéren antagonizálják. A DE so érték azt a dózist adja meg, amellyel a tetrabenazin 20mg/kg intraperitoneális dózisával előidézett ptózist 50%-kal csökkentjük. Irodalom: J. L. Howard és társai: Antidepressants Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, kiadta S. J Enna és társai, Raven Press, New York, 107 -120 oldal, 1981. DE50 5,5 mg/kg p.o. 3. Anti-agressziv hatás Az elektromos lábsokkokkal előidézett agresszív viselkedést egerek között gátolják az anxiolitikumok és neuroleptikumok. Ä DE50 érték az a dózis, amelynél 50%-kal csökken az agresszív viselkedés. Irodalom: Tedeschi és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 129: 28-34, 1954. DEjo 7,7 mg/g i.p. 4. Kerülési viselkedés A patkányok elkerülik, hogy belépjenek egy sötét dobozba, amelyben előzőleg elektromos lábsokkot kaptak. Ez az elkerülési viselkedés nőtt az anxiolitikumok adagolása után. Megadjuk azt a legalacsonyabb hatásos dózist, amelynél ez az elkerülési viselkedés jelentősen csökken. Irodalom: Ader és társai, Psycon, Sei. 26: 125-128 oldal, 1972. Legkisebb hatásos dózis: 2,5 mg/kg i.p. A jelen találmányt a következő példákkal szemléltetjük részleteiben: 1. példa (1) képletű vegyidet l-Metil-9-etil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[ 3,2-e ]pirido[ 4,3-b jindol 0,1 mól 3-metil-7-fluor-5-hidrazino-benzotiofénhidrokloridot és 0,11 mól 1-etil-piperidont 300 ml izopropanolban oldunk hidegen. Az oldatot felforraljuk és melegen 10 perc alatt 100 ml sósavval telített izopropanollal elegyítjük. Egy órás forralás után lehűtjük 0 °C-ra, majd a keletkezett kristályokat leszívatjuk. A tisztításhoz a nyers terméket 300 ml 10%-os nátronlúggal elegyítjük, majd felvesszük a bázist metilénkloridban és a szerves fázist vizes mosás után nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után az oldószert izopropiléterből kristályosítjuk. Termelés 75%, olvadáspont ecetsav-etilészterből történő átkrístályositás után 182-183 °C. Laktát előállítása: 0,05 mól bázist 700 ml acetonban oldunk és 15 g L( + ) tejsavval elegyítjük. Színtelen kristályokat kapunk, termelés 95%, olvadáspont 203-205"C. Analóg állítjuk elő az l,9-dimetil-4-fluor-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt. Termelés: 45%; olvadáspont ecetsavetilészterből történő átkrístályositás után 234-235 °C. I » 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
