189102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tetrahidro- tieno [3,2-e] pirido [4,3-b] indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 189 102 2 di-metil-éter, dietilén-glikol-dibutiléter, és különösen előnyös az etilénglikol. Az I általános képletű vegyületek R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből is előállítható. Az ilyen utólagos helyettesítési reakció előnyösen ismert módon a megfelelő szubsztituált halogeniddel, például alkilhalogeniddel, előnyösen metiljodiddal, etilbromiddal, etiljodiddal, propilbromiddal, izopropilkloriddal, n-butilbromiddal, különösen metiljodiddal, etilbromiddal vagy etiljodiddal végezhető, vagy a megfelelő savhalogeni-- dekkel, például acetilbromiddal vagy acetilkloriddal történő reagáltatással és ezt követő - ismert módon komplex fémhidrogénekkel, előnyösen líti' umalumíniumhidriddel történő - redukálással. Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület tetrahidropiridin-részében az NH-csoport acilezése és alkilezése megfelelő bazicitás esetén közvetlenül is elvégezhető megfelelő protonakceptor jelenlétében. Ilyenek például a trimetilamin, trietilamin, N-metil-morfolin, N- metil-píperidin, N,N-dimetil-anilin, N,N-dietilanilin, heterociklusos bázisok, például piridin, pikolin, kollidin, kinolin vagy izokinolin. A reakció oldószer nélkül, de megfelelő oldásközvetítő jelenlétében is elvégezhető. Ilyen oldásközvetítőként valamennyi szerves oldószer használható, melyek inertek a reagensekkel szemben. Idetartoznak az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol vagy tetralin, éterek például dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dietiléter, nitrilek, például acetonitril, propionitril, karbonsavamidok, például dimetilformamid, dimetilacetamid, hexametil-foszforsavtriamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, heterociklusos bázisok, például piridin, kinolin vagy pikolin, továbbá ezen oldószerek kereskedelmi forgalomban levő elegyei. A reakció normális nyomáson, vagy magasabb nyomáson is végezhető. Különösen alacsony forráspontú alkilhalogenid esetében lehet magasabb nyomáson dolgozni. A reakció hőmérséklete bizonyos határokon belül változtatható, általában 0-200, előnyösen 20 és 150 °C, különösen 40-80 °C között végezhető a reakció, de bizonyos esetekben a szobahőmérséklet is megfelel. A feldolgozás az A eljárásnál megadott módon történik. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű 3-metil-5-hidrazino-benzotiofének - ahol R3 halogénatom, mégpedig fluor-, és/vagy klóratom - is újak, ismert módon állíthatók elő úgy, hogy az új (IV) általános képletű 3-metil-5-nitrobenzotioféneket - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - megfelelő redukálószerrel a szintén új, (V) általános képletű 5-amino-3-metil-benzotiofénekké redukáljuk - ahol R2 ésR3 jelentése a fenti -, és egy kapott vegyületet ismert módon (II) általános képletű hidrazin-vegyületté alakítunk [lásd E. Enders Methoden der Organischen Chemie (Houben- Weyl), 10. kötet 2. rész: Methoden zur Herstellung und Umwandlung von Arylhydrazinen und Arylhydrazonen, 177-406. oldal (1967)], amint azt a 2. reakcióvázlat mutatja. Az (V) általános képletű vegyület előállításához a (IV) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, vagy ecetsavetilészterben oldjuk és megfelelő katalizátor, például palládium, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, hidrogén-atmoszférában 20-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 20-40 °C közötti hőmérsékleten, normális vagy magasabb nyomáson; eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű nitrovegyületet megfelelő oldószerben, például alkoholokban, előnyösen metanolban vagy etanolban feloldjuk, 1 : 5, előnyösen 1 : 3 mól arányban hidrazinhidrátfelesleget adunk hozzá és egy hidrogénező katalizátort, például palládiumot vagy palládiumcsontszenet és az elegyet fél órától 5 óráig terjedő ideig 30-100 °C-ra melegítjük, előnyösen 1-2 óra hosszat 65-80 °C-on [N. B. Chapman és társai, J. Chem. Soc. (C), 1968, 518; A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome), 45, 172 (1955); C A. 50, 5564c (1956)]. A (II) általános képletű kiindulási anyagok és a (IV) általános képletű anyagok feldolgozása és izolálása ismert módon történik. A (IV) általános képletű halogénszubsztituált 3- metil-5-nitro-benzotiofén-származékok, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, mint már említettük, újak. Előállításuk ismert módon történik; a (IV-1) képletű 7-fluor-3-metil-5-nitro-benzotiofén-szintézisét, amely olyan (IV) általános képletű vegyületnek felel meg amelyben R2 jelentése fluoratom és R3 jelentése hidrogénatom, a 3. reakcióvázlat szemlélteti. Az i) változat két lépésből áll: A (Ví) általános képletű vegyületet diazotáljuk és a (VI 1) képletű diazónium-fluorborátot állítjuk elő. A Balz-Schiemann-féle reakcióként ismert módszer a magban fluorozott aromás vegyületek előállítására a technika állásához tartozik [lásd a) E. Forshe: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 5/3. kötet 213-247. oldal; Georg Ghieme Verlag Stuttgart, 1962; b) H. Suschitzky: Stacy(Tatlow) (Sharpe, Advances in Fluorine Chemistry, 4. kötet, 1. oldal, Butterworths London, 1965; c) G. Schiemann és B. Comils, Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, 9-17. oldal, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969], A ii) eljárásváltozat azon alapszik, hogy a triazén-csoportot, például a (VI-2) képletű vegyületben fluoratommal helyettesítjük úgy, hogy a (VI) általános képletű vegyület diazotálásával és a diazóniumvegyület szekunder aminokkal, előnyösen dimetilaminnal történő reagáltatásával kapott triazénszármazékot [lásd E. Müller: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), 10/2. kötet, 827-835. oldal, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1967] fluorsavval, hidrogénmentes fluoriddal, vagy piridin-hidrofluoriddal reagáltatjuk [lásd a) M. N. Rosenfeld és D. A. Widdowson, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 914; b). G. Schiemann és B. Cornils, Chemie und Technologie cyclischer Fluorverbindungen, 8. oldal; Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1969]. A (VI) általános képletű kiindulási anyag és ennek kiindulási anyagai is újak. Az A, B, C és D lépésekkel szemléltethetjük a szintézist, amely lépéseket az alábbi reakcióvázlatok szemléltetnek: ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
