189090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidropiridoindol származékok előállítására
1 189 090 2 29. példa 3-benzil-2,4-imidazolidin-dion 25 g (0,25 mól) hidantoint (2,4-imidazolidin-diont) 1 liter 90 %-os etanolban oldunk. Hozzáadunk 15 g (0,27 mól) kálium-hídroxidot 125 ml etanolban és az elegyet 16 órán át kevertetjük. A káliumsót szűréssel nyerjük ki és 80 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk (25,2 g, o. p. 271- 272 °C, bomlás mellett). 5,5 g (0,04 mól) káliumsót és 17,1 g (11,9 ml, 0,10 mól) benzil-bromidot 40 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A lehűlt reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A szilárd anyag éterrel való eldörzsölése a cím szerinti terméket szolgáltatja (3,0 g, o. p.: 139-140 °C, m/e 190). 30. példa 3-benzil-l-(4-bróm-l-butil)-2,4-imidazolidin-dion Az előző példa szerinti benzil-imidazolidinból 1,9 g-t (10 mmól) 5 ml dimetil-formamidban oldunk és ezt az oldatot csepegtetve hozzáadjuk egy nátrium-hidrid-szuszpenzióhoz (528 mg 50 %-os olajos diszperzió, 11 mmól) és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kapott oldatot csepegtetve hozzáadjuk 2,37 g (11 mmól) 1,4-dibróm-bután 10 ml dimetil-formamiddal elkészített oldatához. 16 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és olajjá pároljuk be. Az olajat szilikagélen kromatografáijuk ; eluálószerként kloroformot használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A cím szerinti terméket kapjuk, olaj alakjában (1,4 g, pnmr/CDCIa), delta 1,6-2,0 (m, 4H), 3,2-3,6 (m, 4H), 3,8 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H). 31. példa (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2-[4-(3-benzil-2,4- -imidazolidin-dion-l-il)-l-butil]-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-l-H-pirido[4,3-b]indol. hidroklorid 573 mg (2 mmól) (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-piridof4,3-b]indoIt, 1,3 g, az előző példa szerinti bróm-butil-imidazolidin-diont (4 mmól), 1,3 g (10 mmól) kálium-karbonátot és 10 mg kálium-jodidot 25 ml 4-metiI-pentanonban szuszpendálunk. Az elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat kloroformban oldjuk, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és egy második olajjá pároljuk be. A második olajat 150 m! szilikagélen kromatografáijuk. Kloroformos eluálással eltávolítunk egy kevésbé poláris mellékterméket. A terméket ezután 99:1 kloroform : metanol elegygyel eluáljuk az oszlopról. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; így a szabad bázis alakot kapjuk (880 mg). A szabad bázist éterben oldjuk és éteres sósav hozzáadásával higroszkópos hidrokioridként csapjuk ki (560 mg), Etil-acetátból, majd kloroform :etil-acetát clegyből végzett átkristályosítással a cím szerinti terméket kapjuk, nemhigroszkópos alakban (250 mg, o. p.: 19Í--194 °C, bomlik). Elemzési eredmények: C3iH32N402F2.HCl-ra Számított: C 65,66 H 5,86 N 9,88 Talált: C 65,34 H 5,73 N 10,09 32. példa 2-(4-klór-1 -butil)-3(2H)-benz(d)izotiazolon-1,1- -dioxid 5,6 g (0,027 mól) szacharin-nátriumot és 14,9 ml (0,0135 mól) 1,4-dikIór-butánt 100 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenziót 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban olajjá pároljuk be és az olajat 100 ml hexánnal extraháljuk. A maradék hexánt vákuumban való bepárlással távolítjuk el a visszamaradó olajból. így a cím szerinti terméket kapjuk (956 mg), melyet nyers állapotban tovább alakítunk. 33. példa ( ±)8-fluor-5-(4-fluorfenil)-2- {[4-( 1,1 -dioxo- 3(2H)-benz(d)izotiazolon-2-ii)-l-butil]}-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-4a,9b-transz-lH-pirido[4,3-b]indol. hidroklorid Az előző példa cím szerinti termékét, 956 mg (3,5 mmól) (±)8-fluor-5-(4-fluor-fenil)-2,3,4,4a,- 5,9b - hexahidro - 4a,9b - transz -1H - pirido[4,3 - b] - indok, 1,1 g (10,5 mmól) vízmentes nátrium-karbonátot és 5 mg kálium-jodidot 20 ml 3-metil-2- -buta ionnal reagáitatunk, a 2. példa szerinti eljárással. A 16 órás visszafolyatási szakaszt követően a reakc óelegyet gumiszerű anyaggá pároljuk be és ezt szdikagélen kromatografáijuk eluálószerként 1:1 metilén-klorid: etil-acetát elegyet alkalmazva. Az oszlopot TLC technikával elemezzük; az egy kompon erst tartalmazó termékfrakciókat egyesítjük és egy második gumiszerü anyaggá pároljuk be. A második gumiszerű anyagot éterben oldjuk, az oldatot éteres sósavval megsavanyítjuk és a kapott szuszpenziót bepároljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk (339 mg; Rf 0,45, 1:1 metilén-klorid:etil-acetátból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
