189076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 6-aril-1,2,4-triazolo (4,3-b)-piridazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 189 076 2 patkányokon a Geller-féle anxiolízis-tcsztet (a szorongás oldásának vizsgálatát), valamint a Lick-féle sokk-tesztet is. A fentebb említett kísérletek során a legkisebb hatásos dózis például orális adagolás során 5 mg/kg, szublingvális (nyelv alatti) adagolás során 2,5 mg/kg, intravénás adagolás során 1 mg/kg. A fentebb említett állatkísérletek során általános dózistartománynak tekinthető például orális adagolás esetén 5-50 mg/kg, szublingvális adagolás esetén 2,5- 25 mg/kg és intravénás adagolás során 1-10 mg/kg. Ennek alapján alkalmazhatunk például naponta háromszor 1—3 olyan tablettát, amelynek hatóanyag-tartalma 10-100 mg; vagy például naponta 1-3 alkalommal intravénás befecskendezést olyan ampullával, amely 2-4 ml térfogatban 0,5-5 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 3-(Ciklohexil-amino)-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-6]-piridazin-hidroklorid előállítása 5 mg 3-hidrazino-6-fenil-piridazint [(Vili) képletű vegyüiet, op.: 146 °C] 50 ml forró etanolban oldunk, és az oldathoz 3,8 g ciklohexil-izotiocianátot adunk, utána 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 4 °C-ra hűtjiik, a csapadékot leszívatjuk, etanolíal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyüiet, ahol Z jelentése -S-] 50 ml 2-metoxi-etanoiban oldva 6,1 díciklohexil-karbodiimiddel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a lapárlási maradéköt izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott termékhez ctanolos sósavat adva a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, amelyet leszívatunk, etanolíal mosunk és megszárítunk. A cím szerinti termék 268 °C-on olvad. 2. példa 3-(Benzil-amino)-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-6]piridazin-hidroklorid előállítása 8 g 3-hidrazino-6-fenil-piridazint 70 ml forró etanolban oldunk, az oldathoz 7 g benzil-izotiocianátot adunk, majd egy órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyüiet, ahol Z jdentése -S-] leszívatjuk, etanolíal mossuk, megszárítjuk, majd 50 ml 2-metoxi-etanolban oldva 8,9 g diciklohexil-karbodiimiddel 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményítés után a maradékhoz etanolos sósavat adunk, bepároljuk, és a maradékot előbb jégecetből, majd toiuolból átkristályosítjuk. A terméket leszívatjuk, és diizopropil-éterrel mossuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op. : 236 CC (bomlás közben). 3. példa 6-(4-Fluor-fenil)-3-(metil-amino)-l,2,4-triazolo[4,3-6]piridazin-hidroklorid előállítása 5 g 3-(4-fIuor-fenil)-6-hidrazino-piridazin [(VIII) képletű vegyüiet, op.: 194 °C] 40 ml dioxánnal készült forró oldatához 1,65 ml metil-izocianát és 10 ml dioxán elegyét csepegtetjük, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolíal átkeverjük, leszívatjuk és megszárítjuk. Az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyüiet, ahol Z jelentése -O-] foszforil-kloriddal 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, s utána az elegyet jéggel óvatosan hidrolizáljuk. Az így kapott hidrokloridot leszívatjuk, vízzel mossuk és izopropanollal kifőzzük, majd leszívatjuk és megszárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 297 °C. 4. példa 6-(4-Fluor-fenil)-3-(fenil-amino)-1,2,4-triazolo[4,3-6]piridazin előállítása 5 g 3-(4-fIuor-fenil)-6-hidrazino-piridazin, 3,7 g fenil-izotiocianát és 50 ml etanol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyüiet, ahol Z jelentése -S-] leszívatjuk, etanolíal mossuk és megszárítjuk, op.: 223 °C (zsugorodás közben). A köztitermék 7,5 g-ját 50 ml 2-metoxi-etanolban oldjuk, és 5 g dicikiohexil-karbodiimid hozzáadása után 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kivált csapadékot leszívatjuk, etanolial mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti termékhez jutunk, op.: 265 °C. 5. példa 3-(4-Klór-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-1,2,4- -triazolo[4,3-h]piridazin előállítása 5 g 3-(4-fluor-fenil)-6-hidrazino-piridazin 40 ml dioxánnal készült oldatához 4,1 g 4-(kIór-fenil)-izocianát és 15 ml dioxán oldatát csepegtetjük, s utána a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kapott terméket leszívatjuk, izopropanollal mossuk és megszárítjuk, op.: 223 °C. 5 g így készült köztiterméket [(III) képletű vegyüiet, ahol Z jelentése -O-] 40 ml száraz toluolban oldunk, és 3,5 ml N,N-dimetil-anilin és 1,4 ml foszforil-klorid hozzáadása után 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. l ehűlés után a toluolt dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű anyagot 2 n sósavoldattal átkeverjük. Az így kapott szilárd terméket (ez a cím szerinti termék hidrokloridja, op.: 286 °C) leszívatjuk, kétszeresére hígított tömény ammónium-hidroxid-oldattal felforraljuk, lehűlés után a kapott terméket leszívatjuk, s izopropanolból átkristályosítjuk. így a cím szerinti bázishoz jutunk, op.: 257 °C. 5 10 15 20 25 30 ?5 40 45 50 55 60 65 4
