189076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 6-aril-1,2,4-triazolo (4,3-b)-piridazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

189 076

2

6. példa

3-(3-FIuor-fenil-amino)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]--1,2,4-triazoIo[3,4-ó]piridazin előállítása

5 g 3-hidrazino-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piridazin [(VIII) képletű vegyület, op.: 167 °C] és 40 ml etanol elegyét körülbelül 50 °C-ra melegítjük, 3,3 g

3-(fluor-fenil)-izotiocianát és 10 ml etanol elegyét csepegtetjük hozzá, s utána a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk. Az így kapott köztitermékből [(VIII) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-, op.: 164 °C] 6 g-ot 40 ml toluolban oldunk, és 3,8 ml N,N-dimetil-anilin és 1,5 ml foszforil-klorid hozzáadása után 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűlés után a toluolos fázist dekantáljuk, és a visszamaradó olajszerű terméket 2 n sósavoldattal átkeverjük. Az így kapott szilárd terméket (mely a cím szerinti vegyület hidrokloridja) leszívatjuk, kétszeresére hígított, tömény ammónium-hidroxidoldattal felforraljuk, majd lehűlés után leszívatjuk. Az így kapott terméket jégecet és víz elegyéből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti bázist, op.: 209 °C.

7. példa

3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fenil-tio-fenil)-1,2,4--triazolo[4,3-6]piridazin-hidroklorid előállítása

5 g 3-hidrazino-6-(4-fenil-tio-fcnil)-piridazin [(VIII) képletű vegyület, op.: 142 °C] 40 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, lassú ütemben 2,9 g 4-(fluor-fenil)-izotiocianát és 10 ml etanol oldatát csepegtetjük hozzá, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk, op.: 188 °C. 6 g így kapott köztiterméket [(III) képletű vegyület, ahol Z jelentése -S-] 40 ml 2-metoxi-etanolban oldunk, és 3 g diciklohexil-karbodiimid hozzáadása után 5 órán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Lehűlés után a csapadékot leszívatjuk, és izopropanollal mossuk. A csapadékot etanolos sósavval felforraljuk, majd betöményítjük, a csapadékot leszívatjuk, etanollal mossuk és megszárítjuk. így a cím szerinti hidrokloridhoz jutunk, op.: 263 °C.

Az 1—7. példákban leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő az alábbi vegyületeket (ezek megnevezésében az „l,2,4-triazolo[4,3-6]piridazin” helyett a „TP” rövidítést használjuk).

8. példa

3-(metil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 254 °C

9. példa

3-(Propil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 206 °C

10. példa

3-(hexil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 164 °C

77. példa

3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 266 °C (bomlás közben)

72. példa

3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidrokIorid, op.: 264 °C

13. példa

3-(3-Klór-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 260 °C (bomlás közben)

14. példa

3-(4-Klór-fenil-amino)-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 258 °C (bomlás közben)

75. példa

3-[3-(Trifluor-metil)-fenil-amino]-6-fenil-TP-hidroklorid, op.: 245 °C

16. példa

3-(propi!-amino)-6-(4-nuor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 241 °C

17. példa

3-(Ciklohexil-amino)-6-(4-fluor-fcniI)-TP-hidroklorid, op.: 262 °C (bomlás közben)

18. példa

3-(3-Klór-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 250 °C

19. példa

3-(3,4-Diklór-fenil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 289-290 °C

20. példa

3-(2-Fluor-feni!-amino)-6-(4-f1uor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 242 °C

21. példa

3-(3-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 260-262 °C

22. példa

3-(4-Fluor-fenil-amino)-6-(4-fluor-fenil)-TP-hidroklorid, op.: 282-284 °C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65