189073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azino-metil-rifamicin-származékok előállítására
1 189 073 2 A találmány tárgya javított eljárás az anlibaktcríális hatású I általános képletű azino-metil-rifamicin-származékok előállítására, ahol Y acetilcsoportot, Rí egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomszámú al ki (csoportot és R2 egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, ciklohexilcsoportot, fenilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, vagy pedig Rí és R2 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal együtt morfolinil-, piperidinil-, hexahidroazepinilvagy pirrolidinilcsoportot képeznek. Ezen azino-metil-rifamicin-származékokat a bejelentésünk elsőbbségi napja után nyilvánosságra hozott 2 110 677 számú brit szabadalmi leírásunkban ismertettük. Az ott leírt preparálási eljárás során a II általános képletű 3-hidrazonometil-rifamicin SV-t — ahol Y hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent — tercier amin és protonmentes oldószer jelenlétében a III általános képletű kloroformiminium-kloriddal - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A II általános képletű vegyületeket a 3 342 810 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. így az 1 általános képletű vegyületek előállításának módszere két különálló, egymástól jól elhatárolt műveletből áll, vagyis a II általános képletű vegyületek előállításából, majd az utóbbiaknak a 111 általános képletű kloroformiminium-kloriddal tercier amin jelenlétében történő reagáltatásából. AII általános képletű vegyületek - a fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint - 3-formi!-rifamicin SV és hidrazin reagáltatása útján állíthatók elő. Magát a 3-formil-rifamicin SV-t rifamicin S kiindulási anyagból állítjuk elő es a hidrazinnal való reagáltatáshoz először izolálni kell: így ez az eljárás is két különböző és különálló műveletből áll. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi, hogy az I általános képletű vegyületeket közvetlenül rifamiein S-ből kiindulva, közbenső termékek izolálása és tercier amin használata nélkül állítsuk elő, és a képződött azino-rifamicinek előnyös módon közvetlenül az oldószerükből kristályosodnak ki. Az eljárás ezért gyorsan és egyszerűen végrehajtható. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően rifamicin S-t tetrahidrofuránban, kloroformban, dioxánban, diklór-metánban vagy diklór-etánban oldunk, az oldathoz a CH2=NR3 általános képletű Schiffbázist — ahol R3 jelentése tercier alkilcsoport -, vagy b) R4N-(CH2OR5)2 általános képletű vegyületet — ahol R4 jelentése kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkcnilcsoport, a gyűrűben 5 vagy 6 szénatomot tartalazó cikloalkilcsoport, vagy fenil-, benzil- vagy alfa- vagy beta-fenetiicsoport, és R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport -, vagy c) IV általános képletű vegyüktet - ahol Rg legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot, a gyűrűben 5 vagy 6 szénatomot trtlmazó cikioalkilcsoportot, vagy alkenilcsoportot jelent - adunk, majd hidrazin hozzáadása útján a II általános képletű 3-(hidrazono-metil)-rifamicin SV köztiterméket - ahol Y jelentése a fenti - tartalmazó reakcióközegben III általános képletű kloroformiminium-kloridot - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - adunk. Az így kapott I általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szokásos kristályosítással izolálhatok. Azt találtuk, hogy ha a kristályosítást metil-izobutil-keton hozzáadása mellett hajtjuk végre, meglepően jó kitermeléssel igen tiszta vegyületet kapunk. Előnyösen a találmány szerinti eljárásban oldószerként tetrahidrofuránt használunk, a CH2=NR3 általános képletű Schiff-bázist formaldehidből és alkil-aminból (előnyösen ferc-butil-aminbó!) állítjuk elő, és az R6 szubsztítuens rerc-butilcsoportot jelent. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak. 1. példa N-metilén-rerc-butil-amin-oldatot (előállítva 3,05 ml terc-butil-aminból és 0,6 g paraformaldehidből tetrahidrofuránban) 6,5 g rifamicin S 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adunk 1 g mangándioxid jelenlétében, és közben a hőmérsékletet 3 óráig 50 °C-on tartjuk. A mangán-dioxid leszűrése után ytélykék oldatot kapunk, melyet lehűtünk 0 °C-ra és hozzáadunk 0,8 ml hidrazin-hidrátot. 15 perc múlva (a mélykék szín eltűnésének ellenőrzése után) részletekben 5 g piperidil-kloroforiníminium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet keverés közben óvatosan szobahőmérsékletre melegítjük fel és 150 ml metil-izobutil-ketont adunk hozzá. A keveréket vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószerből annyit párolunk le, hogy a térfogat körülbelül 50 ml-re csökkenjen. 3,2 g piros vegyület kristályosodik ki, melyet 3-(piperidino-metién-azino-metilj-rifamicin SV-ként azonosítunk (I általános képlet, Y = -COCH3, - NRíR2 = piperidil). PMR (CDCI3): 0,27 8 [d, -CH3 (34)]: 0.65 8 [d. -CH3 (33)1; 0,75 8 [d, -CH3 (31)]: 0,99 8 [u, -CH3 (32)]; 1,65 8 s, CHrCH2~ ; \ CH2-í .79 8 [s,-€H3 (13)1; 2,06 8 [s, -C 113 (36)]; 7,10 8 [s, -CH3 (30)]; 2,23 8 [s. -CH3 (14)1; 3,04 8 [s, -CH3 (37)]; 7.73 és 9,03 8 [2 s, -CH=N-N=CH-N<1 ; O « ! 1.93 8 [s,-NH-C-]; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
