189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 3) Metoxilezés A 7a-metoxi-csoportnak a 7 - kszi - hidrogén - 7 - kszi - (fluorozott metiltio - acetamido) - 3 - helyettesített tetrazolil - tiometil -1 - detia -1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsavba vagy reakcióképes származékába való jellegzetes bevitele a következőképpen történik: a) A 7-hidrogén vegyületet egy N-halogénező szerrel, például terc-butil-hipoklorittal ; alkálifém.metoxiddal, például nátrium-metiláttal és redukálószerrel metanolban reagáltatjuk. b) A 7-kszi-hidrogén vegyületet terc-butil-hipoklorittal és metanollal és bázissal oldószerben, például tetrahidrofuránban reagáltatjuk, amely fenillítiumot tartalmaz. 4) A védöcsoportok eltávolítása i) A védett karboxicsoportoknak megfelelő szabad karboxicsoporttá való alakítása a következőképpen történik: a) Igen reakcióképes észtereket, amidokat és anhidrideket savat, bázist vagy puffer-oldatot tartalmazó vízzel hidrolizálunk. b) A halogén-etil-, benzil-, nitro-benzil-, metilbenzil-, dimetil-benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil- és hasonló észterekből, például platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy enyhe körülmények között egy savval és kevés vegyértékű fémmel, például ónnal, cinkkel, kétvegyértékű kromil-sóval ; vagy nátrium-ditionittal kapjuk a szabad savat. c) A benzil-, metoxi-benzil-, metil-benzil-, dimetoxi-benzil-, terc-alkil-, tritil-, diaril-meíil-, ciklopropil-metil-, szulfonil-etil-, ciklopropil-etil- és hasonló észterekből egy savval, például ásványi savval, Lewis savval, szulfonsavval, erős karbonsavval, szükség esetén kation-megkötő, például anizol jelenlétében végzett szolvolízissel kapjuk a szabad savat. d) A fenacil-, etinil-, p - hidroxi - 3,5 - di(terc - butil) - benzil -, és hasonló észtereket bázissal szabad savvá alakíthatjuk. ii) A hidroxilcsoportok védőcsoportjait a következőképpen távolíthatjuk el : a) Az igen reakcióképes észter-típusú védőcsoportokat, például a halogén-alkanoil-csoportot vizes bázissal távolítjuk el. b) Az alkoxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil-, tercbutil-, terc-alkil-szilil- és hasonló karbonát vagy éter-típusú védőcsoportok savval, például ásványi savval, Lewis savval, erős karbonsavval -50 és 50 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben kationmegkötő jelenlétében távolíthatók el. c) Az acetál-, enol-éter-, trialkil-szilil- és hasonló éter-típusú védőcsoportokat savval távolítjuk el. 5) Észterezés Az I általános képletű vegyület vagy reakcióképes származékának karboxilcsoportja alkohollal vagy reakcióképes származékával észtert képez. Ha alkohollal észterezünk, akkor fentebb, az lb) alatt említett kondenzáló szer alkalmazása szükséges. Előnyösen enyhe vagy erélyes reagenst alkalmazunk a mellékreakciók elkerülésére. Az alkohol reakcióképes származéka a diazovegyület, vagy klorid, bromid, jodid, szulfonát vagy hasonló lehet, és ezt az lb) alatt említett savmegkötővel együtt-alkalmazzuk. A reakcióképes karboxi-származékok a sók és a karbonsavval, szénsavval, szulfonsavval vagy ásványi savval - beleértve a hidrogén-halogenideket — képzett vegyes anhidridek. Az észterezést végezhetjük például úgy, ahogy a következő művek valamelyikében leírták: J. F. W. McOmie szerkesztésében „Protective Groups in Organic Chamistry” 183. oldal, (1973); Plenum Press, N.Y. : S. Patai szerkesztésében „The Chemistry of Carboxylic acids and Esters” a „The Chemistry of Functional Groups” című műben, 505. oldal (1969), Interscience Publ., John Wilex and Sons, Ltd., London; és különböző szabadalmi leírásokban. 6) Sóképzés A szabad karboxicsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen bázissal sót képeznek. A bázis lehet hidroxid vagy gyenge sav sója, például gyenge karbonsav, szénsav vagy hasonló sója. A só szerves oldószerből való elkülönítése azért előnyös, mivel egyidejűleg tisztítás is végbemegy. A semleges vizes oldat liofilizálása vagy koncentrálása is használható elkülönítésre. Ezek a reakciók -50°C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 0,1 és 20 óra közötti idő alatt, előnyösen száraz vagy kevert közegben mennek végbe. A reakció oldószere lehet szénhidrogén, például pentán, hexán, oktán, benzol, toluol, xilol; halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, diklór-etán, triklór-etán, klór-benzol; éter, például dietil-éter, metil-izobutiléter- dioxán, tetrahidrofurán; keton, például aceton, metil-etil-keton, ciklohexanon; észter, például etil-acetát, izobutil-acetát, metil-benzoát, nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogén, például nitrometán, nitro-benzol ; nitril-, például acetonitril, benzonitril; amid, például formamid, acetamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszfortriamid; szulfoxid, például dimetilszulfoxid; karbonsav, például hangyasav, ecetsav, propionsav; szerves bázis, például dietil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, kollidin, kinolin; alkohol, például metanol, etanol, propanol, hexanol, oktanol, benzil-alkohol; viz; ammónia vagy más ipari oldószer vagy ezek elegye. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
