189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 A terméket úgy kapjuk, ha a szennyeződéseket, például a reagálatlan kiindulási anyagokat, melléktermékeket, oldószereket, például koncentrálással, szárítással, bepárlással, extrakcióval, szűréssel, kicsapással, mosással és a szokásos feldolgozással, 5 például adszorpcióval, kromatográfiásan, desztillációval, elúcióval, liofilezéssel, kicsapással, kristályosítással való tisztítással eltávolítjuk. Az I általános képletű vegyületek biztonságosabb baktériumellenes szerek, mint a szerkezetileg 10 hozzájuk közelállók. Például kevesebb mellékhatásuk, például diszulfiram-szerű hatásuk van. Vizsgálati módszer: 4 patkányból álló csoportnak adjuk a vizsgálandó vegyületet 1 g/kg mennyiségben. 18 óra elteltével 2 g/kg etanolt adunk min- 15 den állatnak. Egy további óra eltelte után a patkányokat felboncoljuk, és a máj acetaldehid-dehidrogenáz (ALDH) aktivitását és a vér acetaldehid szintjét (AC) meghatározzuk. Diszulfiram-szerű aktivitás (R = F2CH-, Rx = -CH2CH2OH, R3 = H) 20 Vizsgált vegyület A máj ALDH aktivitása A vér AC szintje Kontroll 16,16 + 0,88 5,4 + 0,6 g/ml egység I vegyület 13,81+1,20 3,5+ 0,9 Diszulfiram 3,53 + 0,22 213,4 + 25,6 A következő példák a találmányt szemléltetik. A példákban a térfogat a kiindulási ß-laktäm 1 g-jára vonatkozó millilitert és az ekvivalens 1 mólekvivalensre vonatkoztatott molekvivalenst mutatja. A terméket általában elkülönítjük, ha szükséges $0 oldószerrel, például diklór-metánnal való hígítás, a pH beállítása, vízzel való mosás, szárítás és bepárlás után. A fizikai-kémiai állandók azonosak a más módon előállított termékekével. A példákban AOM acetoxi-metil-, Cbz benziloxikarbonil-, ECE etoxi-karbonil-oxi-etil-, PH fenil-, PMB p-metoxibenzil-, POM pivaloil-oxi-metil-, Tbz p-metilbenziloxikarbonil-, és THP tetrahidropiran-2-ilcsoportot jelent. A fizikai állandókat az I — III. táblázatokban adjuk meg. L példa (Amidálás; [A] reakcióvázlat) 7ß - (Difluor - metiltio - acetamido) - la - metoxi- 3 - [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (1) R3 = PhCH2OCO-, R2--CHPh? 2 millimól 7ß - amino - 7a - metoxi - 3- [1 - (2 - benzil - oxi - karbonil - oxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - difenil - metil - észter (IR/Nujol/: 3340, 1785, 1758, 1720, 1632 cm-') 1-3 térfogat diklór-metánnal készült oldatához 1 —2 ekvivalens piridint, vagy kollidint, valamint 1 — 1,5 ekvivalens difluor-metiltio-aceteil-kloridot adunk, -20°C és 0 °C közötti hőmérsékleten, és az elegyet 0,2 — 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetáttal vagy diklórmetánnal hígítjuk, telített nátrium-klorid-oidattal vagy vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti terméket kapjuk. Hozam: 75 %. (2) A fentihez hasonló módon a megfelelő 7ß - amino - 7a - metoxi - 3 - [1 - (2 - védett hidroxi - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tiometil - 1 - detia - 1- oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - észterből a következő vegyületeket állítjuk elő: a) R2 = terc-butil-, b) R2 = POM, c) R2 = p-metoxi-benzil-csoport, d) R2 — difenil-metil-csoport, e) R2 = difenil-metil-csoport f) R2 = difenil-metil-csoport, g) R2 = difenil-metil-csoport, h) R2 — difenil-metil-csoport, j) R2 = difenil-metil-csoport, az IA képletben R3 — terc-butil-csoport, R3 = hidrogénatom R3 = benzü-oxi-karbonilcsoport, R3 = hidrogénatom, op.: 170-172’C, R3 = diklór-acetil-csoport, R3 = benzil-oxi-karbonil-csoport, R3 = p-metil-benziloxi-karbonil-csoport R3 = tetrahidro-piran-2-il-csoport, R3 - dímetil-terc-butil-szilil-csoport. 5
