189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 189 014 2 zékának reakciójával; ezekben a képletekben, R, R1 és R2 jelentése a fenti. A II általános képletű amint az 56-32 993 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állíthatjuk elő. A II általános képletű amin reakcióképes származéka a 7-aminocsoportján például szili!-, így trimetil-szilil-, metoxi-dimetil-szilil- ; sztannil-, például trimetil-szlannil-; alkilén- (enamino-forma maradéka, például aceton, acetil-aceton, acetoacetát, acetoacetonitril, acetoacetanilid, ciklopentándion, acetilbutanolid); alkilidén-, például l-klór-etilidén-, 1-klór-benzilidén-, 1-metoxi-etilidén-, l-butoxi-1-fenoxi-etilidén-, propilidén-, benzilidéncsoporttal, vagy savval, amely az aminocsoporttal sót képez, így ásványi savval, például sósavval, kénsavval ; karbonsavval, például ecetsavval, borostyánkősavval; szulfonsavval, például metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, benzolszulfonsawal van aktiválva; vagy a karboxilcsoport a fenti módon védve lehet. A III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsavat úgy állítjuk elő, hogy egy fluor-metil-halogenidet, egy alkoholos alkoholátot és egy tioglikolátot, például 1-8 szénatomos alkilésztert reagáltatunk. A III általános képletű sav hagyományos módon előállítandó reakcióképes származéka például a savanhidrid, savhalogenid, reakcióképes észter, reakcióképes amid, azid vagy hasonló. A fenti acilezési eljárás a következő: a) III általános képletű szabad savval acilezve A III általános képletű sav 1 vagy 2 mólekvivalensét a II általános képletű aminnal előnyösen 1 - 2 mólekvivalens kondenzálószer, például karbodiimid, így N,N'-dietil-karbodiimid, N,N'diciklohexil-karbodiimíd; karbonil-vegyület, például karbonil-diimidazol; izoxazolinium só; acilamino-vegyület, például 2 - etoxi -1 - etoxi - karbonil - 1,2 - dihidrokinolin, vagy hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk. b) Savanhidriddel acilezve Ezen anhidridek magukba foglalják a szimmetrikus anhidridet, vegyes anhidridet, amelyet ásványi savval, például foszforsavval, kénsavval, szénsavfélészterrel ; 1-5 szénatomos alkánsawal, 7-12 szénatomos aralkánsavval, 1-12 szénatomos szulfonsawal állítunk elő; és intramolekuláris anhidridet, például ketént, izocianátot. A II általános képletű amint vagy reakcióképes származékát előnyösen 1-2 mólekvivalens savanhidriddel 1-10 mólekvivalens savmegkötő, például szervetlen bázis, így alkálifém vagy alkáli-földfémoxid, -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát; szerves bázis, például 3-12 szénatomos tercier amin, 4-12 szénatomos aromás bázis; 2-12 szénatomos oxirán, például alkilén-oxid, aralkilénoxid, és hasonlók jelenlétében, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk. c) Savhalogeniddel acilezve A savhalogenid a klorid, bromid vagy jodid. Előnyösen a savhalogenid 1 - 2 mólekvivalens mennyiségét reagáltatjuk a II általános képletű aminnal vagy reakcióképes származékával 1 — 10 rnólekvivalens savmegkötő jelenlétében (lásd b) alatt) halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, ketonban, vízben, dialkil-amidban vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében. d) Aktív észterrel acilezve Ezen észterek közé tartoznak a 2-6 szénatomos enol-észterek, például vinil-észter, izopropenilészter; 6-12 szénatomos aril-észterek, például klórfenil-észter, nitro-fenil-észter, heterogyűrűs észterek, például az 1-hidroxi-benzotriazollal képezett észter; vagy hidroxil-aminnal vagy diacil-hidroxilaminnal és hasonlókkal képezett észterek. e) Aktív amiddal acilezve Ilyen amid egy aromás amid, például imidazollal, triazollal, 2 - etoxi - 1,2 - dihidro - kinolinnal, diacil-aniliddel képezett amidok vagy hasonlók. f) Formimino-vegyületekkel, például N,N - dimetil - formimino - észterrel vagy g) Más reakcióképes származékokkal A d) - g) reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának 1 mólekvivalens mennyiségét III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsav reakcióképes származékának 1 vagy több mólekvivalensével egy aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, amidban, észterben vagy hasonló oldószerben vagy ezek elegyében reagáltatjuk. 2) A helyettesített tetrazoliltiocsoport bevezetése Az I általános képletű célvegyület vagy származéka előállítható egy olyan, IV általános képletű 1 - detia - 1 - oxa - cefem vegyületből, amelynek a 3-helyzet metilcsoportja kilépőcsoporttal helyettesített, és egy V általános képletű tiolból, vagy annak reakcióképes származékából, amelyekben Y jelentése az V általános képletű tiovegyülettel helyettesíthető kilépőcsoport és R, R1 és R2 jelentése a fenti. Ilyen kilépőcsoport lehet halogénatom, foszforiloxi-, alkánszulfoniloxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi vagy hasonló aciloxicsoport. Az V általános képletű vegyület reakcióképes származékai a vegyület alkálifémmel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal vagy szerves bázissal, például trietil-aminnal alkotott sói. Ebben a reakcióban a IV általános képletű kiindulási anyagot az V általános képletű tioílal szükség esetén bázissal együtt, előnyösen iners oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben,ketonban, amidban vagy hasonló oldószerben reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
