189014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difluor-metiltio-oxa-cefem-karbonsav-származékok előállítására
I 189 014 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új antibakteriális 7ß - (difluor - metiltio - acetamido) - la - metoxi - 3 - (1 - hidroxi - alkil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem - 4 - karbonsav - származékok előállítására. A képletben R1 R30- általános képletű csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos alkilcsoport, amelyben R3 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benziloxi-karbonil-csoport, tri(l- 4 szénatomos alkil)-szilil-csoport, diklóracetil-csoport vagy tetrahidropiranil-csoport, és R2 hidrogénatom, alkálifématom, az alkilrészekben 1 -4 szénatomos alkanoiloxi-alkil- vagy alkoxi-formiloxi-alkil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, difenil-metil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-benzil-, indanil-, ftalidil- vagy karboxiftalidil-csoport. Az I általános képletben R1 jelentésében a hidroxi-alkil-csoport lehet például hidroxi-etil-, hidroxipropíl-, hidroxi-izopropil- vagy hasonló csoport. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható észterei orális vagy parenterális baktériumellenes szerek, így 1-alkanoil-oxi-alkil-, például acetoxi-metil-, propionil-oxi-etil-, pivaloiloxi-metil-észterek; 3-6 szénatomos alkoxi-formiloxi-alkil-, például l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-észter, ftalidil-észter, indanil-észter. Az I általános képletű vegyületek a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak. Emberben, állatban, növényben vagy romlandó tárgyakban baktérium-növekedés gátlóként, vagy emberi vagy állati élelmiszerekben vagy takarmányokban növekedésserkentő adalékként használhatók. Alkalmazhatók például ember, állat vagy baromfi esetében az érzékeny Gram-pozitív baktériumok, például Bacillus cereus, Bacillus subtjlis, Corynebacterium diphtheriae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, vagy enterococcusok, vagy Gramnegatív baktériumok, például Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, vagy néhány anaerob baktérium, például Bacteroides fragilis által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. Az I általános képletű vegyületek más antibakteriális hatású vegyületek szintézisénél kiindulási anyagként is használhatók. Az I általános képletű vegyületek különböző orális vagy parenterális dózisformában önmagukban vagy más együttható anyagokkal együtt használhatók. A gyógyászati készítmények 0,01 és 99 % közötti mennyiségben tartalmazzák az I általános képletű vegyületet szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóban oldva, diszpergálva vagy szuszpendálva. Ezek lehetnek szilárd készítmények például tabletták, porok, száraz szirupok, pasztillák, granulák, kapszulák, pilulák, szuppozitóriumok vagy hasonlók, vagy folyékony készítmények, például injekciók, kenőcsök, diszperziók, inhaláló sze; rek, szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek vagy hasonlók. Ezek lehtnek ízesítve vagy színezve, és a tabletták, granulák és kapszulák lehetnek bevontak. Lehetnek dózisegység formában. A hordozók mind az I általános képletű vegyület, mind a betegek szempontjából veszélytelenek, és magukba foglalják a szilárdak esetén a kötőanyagokat, például akácmézgát, karboxi-metil-cellulózt, zselatint, glükózt, polivinilpirrolidont, nátrium-alginátot, szorbitot, keményítőt, szirupokat, tragakantát; duzzasztó anyagokat, például bentonitot, kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, glicint, kaolint, laktózt, sót, szorbitot, keményítőt, cukrot, talkumot; hígítóanyagokat, például kalciamkarbonátot, kaolint, laktózt, keményítőt, szacharózt; szétesést elősegítő anyagokat, például agart, karbonátokat, nátrium-lauril-szulfátot, keményítőt; kenőanyagokat, például bórsavat, kakaóolajat, magnézium-sztearátot, paraffint, polietilén-glikolt, kovasavat, nátrium-benzoátot, sztearinsavat, talkumot; vagy nedvesítő szereket; az oldatokhoz oldószereket, például vizet, puffert, földimogyoróolajat, szézámolajat, metil-oleátot; emulgeálószereket, például akácmézgát, lecitint, szorbitmonooleátot; szuszpendálószereket, például karboxi-metil-cellulózt, glükózt, metil-cellulózt, szorbitot, cukor-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, alumínium-sztearát gélt, hidrogénezett zsírokat; diszpergáló szereket; vagy oldódást elősegítő szereket, vagy mindkét készítmény esetében a konzerváló szereket, például medl- vagy etil-p-hidroxibenzoátot, szorbinsavakat; antioxidánsokat; aromás anyagokat; analgetikumokat; ehető színezőanyagokat; stabilizáló szereket; kötődést elősegítőket, például glicerin mono- vagy dialkanolátjait; vagy hasonlókat. Az I általános képletű vegyületek stabilak és hatásosak más ß-laktämmal szemben rezisztens baktériumok ellen. Jellemzőik, — például kevesebb Antabuse-szerü rekció, abszorpció eloszlás, metabolizmus, kiválasztás, stb. — jobbak, mint más ß-laktäm6. Általában helyi alkalmazásra a fiziológiás észterek és szabad savak dózisa 10 pg és 1 mg, orális adagolásra 1 és 2 g között van, és a könnyüfémsók vagy fiziológiás észterek dózisa intravénás vagy intramuszkuláris adagolás esetén 0,2 és 5 g közötti naponta, a baktériumos fertőzés kezelésére vagy megelőzésére. A dózis és a tartomány a baktériumtól és a betegség súlyosságától függően változhat. Az I általános képletű vegyületeket például a következőképpen állíthatjuk elő: 1) Amidálás Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy II általános képletű amin vagy reakcióképes származékának és egy III általános képletű fluorozott metiltio-ecetsaynak vagy reakcióképes szárma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
