188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
1 188986 2 számított: C% 41,81; H% 3,81; N% 16,96; S% 4,85; K% 5,92/ mért : C% 40,04; H% 3,93; N% 16,33; S% 4,45; K% 5,59. Jó. pé/Ja [3S/Z/]—2—[ (1—/2—Amino—4—tiazolil/—2—oxo—2— —[ (2 -oxo -1—f ( f/2—oxo—3—oxazolidinil/—karbonil] —szulfamoil )—karbamoil ]—3— azetidinil)—amino]— —etilidén )-oxi]—2—metil— propionsav—dikáliumsó. 1 g /S/—(2-oxo—1—[< [ /2-oxo-3-oxazolidinil/-karbonil]—szulfamoil )—karbamoil]—3—azetidinil >-karbamidsav-benzil-észter—káliumsót /lásd 34. A példa/ hidrogénezünk 80 ml dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 0,97 g _/Z/-/2-amino—4—tiazolil/-«- < [2-/difenil-metoxi/—1,1—dimetil—2—oxo— etoxi ]-imino >- ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 14 órán keresztül keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 4 ml anizolban szuszpendáljuk, és - 5 C-ra hűtjük. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 12 ml trifluor-ecetsavat, és 20 perc múlva a nyersterméket 100 ml dietil —éter hozzáadásával kicsapjuk, és szűrjük. A terméket 20 ml aceton: víz /1.1/ elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetont ledesztilláljuk, a mardékot fagyasztva szárítjuk, és a nyersterméket HP-20 gyantán kromatografáljuk, így 0,28 g cím szerinti vegyiiletet kapunk, amelynek olvadáspontja 250 °C /bomlás/. 011S2 összegképletre : számított: C% 31,28; H% 2,78; N% 17,17; S% 9,83; K% 11,98; mért : C% 29,54; H% 3,23; N% 16,93; S% 8,97; K% 11,86. 37. példa [3S/Z/J—/2—Amino—4—tiazolil/—N—[ !-<[<[ 3—/ /2—amino-etil/—2—oxo— 1—imidazolidinil]—karbonil) )— szulfamoil]—karbamoil)—2-oxo—3— azetidinil]—a—j /metoxi—imino/—acetamid-káliumsó. 2 g /S/-3-[/benziIoxi-karbonil/-amino]-2- -azetidinont szuszpcndálunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük—70 °C-ra. Keverés közben hozzáadunk 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 1,4 g /klór-szulfonil/-izocianátot. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és ezt a hőmérsékletet tartjuk 10 percig. Ezután lehűtjük —40 °C-ra, belecsepegtetünk 1,2 g trietil-amint, és hozzáadunk 2,9 g l—(2- —[/tere—butoxi—karbonil/—amino]—etil )—3— karbamoil—2-oxo -imidazolidint. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hosszáig keverjük. A 34. A példában leírt feldolgozási eljárást követve 5,4 g /S/-[l-< f ( [3-(2—_ —[ /tere—butoxi—karbonil/—amino j—etil)—2—oxo-1 — —imidazolidinil]— karbonil)- szulfamoil—karbamoil)— -2 -oxo—3—azetidinil ]—karbamidsav—benzil—észter— káliumsót kapunk. 2,7 g előbb előállított vegyüîetet hidrogénezünk 250 ml vizmentes dimetil forniamidban 1,4 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A hidrogénezés 30 perc múlva befejeződik, és a katalizátort kisz írjük. Az oldathoz 0,95 g /Z/-/2—amino-4-t:azolil/-ű:-/metoxi-imino/-ecetsavat, 54 mg N-hidroxi-benztriazolt és 1,75 g diciklohcxil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 12 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban cl távolítjuk, és a maradékot 6 ml anizolban oldjuk, és lehűtjük -5 °C-ra.Keverés közben óvatosan hozzácsepegtetünk 15 ml trifluor-ecetsavat. A hőmérsékletet további 3 órán át ezen az értéken tartjuk, majd a cím szerinti vegyületet 150 ml vízmentes dietil—éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket kiszűrjük, és 30 ml víz: aceton /1:1/ elegyben oldjuk, majd apH-t .l n kálium—hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk. Az acetoní ledesztilláljuk, a maradékot fagyasztva szárítjuk, így 2,7 g nyersterméket kapunk, amelyet HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografálunk. így 0,25 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 193 °C /bomlás/. 38. példa [3S,'Z/]-2-[< [2—< [l-< [ < [3-/2—Amino-etil/—2— —oxo 1-imidazolidinil]—karbonil )-szulfamoil| karbamoil)- 2 —oxo—3-azetidinil]—amino)— 1— /2-amino— 4 —tiazolil/—2— oxo— etilidén]--amino)- oxi]—2- —metil—propionsav—dikáliumsó. 2,7 g /S/-[l-< [ ( [3—(2—[/tere—butoxi—karbonil/ -amino]—etil ) -2-oxo -1-imidazolidinil]-karbonil )—szulfamoil]—karbamoil )—2—oxo— 3—azetidinil]— karbamidsav—benzil—észter -káliumsót /lásd 37. példa/ hidrogénezünk vízmentes dimetil —formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 2,1 g /Z/ -12—amino-4-tiazolil/—a—( [2—/difenil-metoxi/ -1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi ]-imino )-ecetsavat, 54 mg N—hidroxi—benztriazolt és 1,75 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A 37. példában leírt feldolgozási eljárást követve, és HP—20 gyantán víz eluálószerrel kromatografálva 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 221 °C /bomlás/. 39. példa [3S,Z/]-/2-Amino-4-tiazolil/-N-[l < [ <[3 -/2— -hidroxi-etil/--2-oxo-l-imidazolidinil] -karbonil) ~szulf-,imoil]-karbamoil)-2-üxo-3-azetidinil]-«-/ /metoxi—imino/acetamid-káliumsó. 1,5 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2 -azetidinont szuszpcndálunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és lehűtjük -70 °C-ra. Keverés közben hozzácsepegtetjük 1,1 g/klór-szulfonil/ - izocianát 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet oldatát. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C-ra emelkedni, és 20 percig ízen az értéken tartjuk, majd lehűtjük 40 °C- ra. Hozzáadunk 0,9 g trietil-amint és 2,8 g 1 karbamoil— 2—oxo—3—[2—trifenil— metoxi/— etil j—imidazolidint, és az elegyet szobahőmérsékleten 14 óráig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a 34. A példában leírt feldolgozást követve 4,3 g /S/—[1—< ( [ < [3-/2-hidroxi-etil/-2-oxo-l -imidazolidinil] - -karbonil >-szulfamoil]-karbamoíl >-2-oxo-3-azetidinil] karbamidsav—benzil —észté r—kálin msót kapunk. A fent előállított vegyületet 80 ml vízmentes dimetil forniamidban 0,3 g 10%-os palládiumos csont-, 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
