188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására

1

188 986

2

éjszakán keresztül keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

32. példa

[3S/Z/J-2 ( [ < 1-/2- Amino-4-tiazolil/- 2 -oxo—2-[ (2-oxo-l—[ < [ /2-oxo-l-pirrolidinil/ —karbonil]— szulfamoil )— karbamoil]-3-azetidinil )-amino]— —etilidén) -amino]-oxi )—2-metil-propionsav-dikáliumsó. ____

1,5 g /S/-<2-oxo-1-[< [/2—oxo— 1 —pirrolidinil/ -karbonil]— szulfamoil)—karbamoil]-3-azetidinil)-karbamidsav—benzil-észter-káliumsót /lásd 31. A példa/ hidrogénezünk dimetil-formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 1,47 g /Z/—/2—amino—4—tiazolil/—«—< [2-/difenil-metoxi/-l ,1 -dimetil—2—oxo-etoxi]-imino)-ecetsavat, 40 mg N-hidroxi-benztriazolt és 1,26 g dicil lohexil-karbodiimidet adunk a szűríethez. Az oldatot éjszakán keresztül keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot dietil—étérrel szuszpendálva szűrjük. A kiszűrt anyagot 5 ml anizolban szuszpendáljuk, és —5 °C-ra hűtjük. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 13 ml trifluor -ecetsavat, és 30 perc múlva a nyersterméket 100 ml dietil—éterrel kicsapjuk, és szűrjük. A terméket 5 ml vízben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium—hidroxid—oldattal 6,5-re állítjuk. Az oldatot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 233 ° C /bomlás/.

33. példa

[ 3S/R/]— 4 —Etil—2,3—dioxo—N—<2—oxo—2—[ 2—, —oxo-1-[ < [/2-oxo—l-pirrolidinil/-karbonil]-szulfamoil )-karbamoil]—3-azetidiniD-amino] —1 —fenil— —etil)— 1 —piperazin—karboxamid —káliumsó.

Ig75/—<2-oxo—1— [ < [/2—oxo-1-pirrolidinil/ -karbonil]— szulfamoil)— karbamoil]—3—azé tidinil)—karbamidsav—benzil—észter—káliumsót /lásd 31. A példa/ hidrogénezünk dimetil-formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalazitárot kiszűrjük, 0,7 g /R/— a. —<[ /4—etil—2,3—dioxo— 1 —piperazinil/ -karbonil] —amino )-fenil-ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,82 g diciklohexil—karbodiimidet adunk a szűríethez, és az elegyet éjszakán keresztül szobahó'mérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP— —20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 186 °C

34. példa

[3S/Z/J—/2—Amino—4—tiazolil/—ex—/metoxi— imino/-N-(2-oxo— 1—f < [ /2-oxo 3-oxazolidinil/-karbonil]—szulfamoil )—karbamoil] 3—azetidinü )—acetarnid-káliumsó.

A/ /S/—(2-Oxo-1— [ < [/2—oxo-3-oxazolidinil/ karbonil]—szulfamoil)—karbamoil]—3—azé tiding )—karbamidsav—benzil —észter-káliumsó.

12

3,0 g /S/-3-[/benziloxi-karbonil/-amino]-2-azetidinont szuszpendálunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és -70°C-ra hűtjük. Keverés közben hozzácsepegtetünk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 2,3 g /klór-szulfonil/-izocianátot. A hőmérsékletet hagyjuk 0°C-ra emelkedni, és 10 percig tartjuk ezt a hőmérsékletet. Utána lehűtjük -40 °C-ra. Hozzáadunk 1,65 g trietil-amint és 1,95 g N-karbamoil—2-oxo—oxazolidint. Az elegyet szobahőmérsékleten 14 óra hoszzáig keverjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Etil-acetátban való oldás után 100 ml 2 n foszforsavoldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil—acetáttal. Az egyesített szerves réteget vákuumban bepároljuk, a maradékot 100 ml aceton : víz /1:1 / elegyben oldjuk, és a pH-t 1 n kálium-hidroxid— oldattal 6,5-re állítjuk. Az aceton vákuumban történő ledesztillálása után a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 5,2 g nyersterméket kapunk.

B / [3S/Z/]—/2—Amino—4—tiazolil/-«—/metoxi—

—imino/ -N-1<2—oxo— 1—[ < [/2-oxo-3-oxazolidinil/-karbonilj-szulfamoil )-karbamoíl]-3-azetidinil )— —acetamid—káliumsó.

1 g ISI—<2-oxo—1 -[ ( [/2-oxo-3-oxazolidinil/ —karbonil]- szulfamoil— karbamoil]—3— azetidinil)-karbamidsav-benzil -észter-káliumsót hidrogénezünk 8o ml vízmentes dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A hídrogénezés 20 perc múlva befejeződik, és a katalizátort kiszűrjük. A szűríethez 0,44 g /Z/—/2—amino— —4—tiazolil/—a—metoxi—imino/—ecetsavat, 30 mg N— —hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az 1,7 g maradékot HP-20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk, így 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 208 °C /bomlás/.

Az analízis eredménye a C14H1SKN809S2 összegképletre :

számított : C% 30,99; H% 2,79; N% 20,65; S% 11,82;

K% 7,21;

mért . C% 30,08; H% 3,13; N% 19,52; S% 10,34;

K% 7,41.

35. példa

[3S/R/]—4—Etil—2,3—dioxo—N—<2—oxo—2- [<2- -oxo-1-[ < [ /2-oxo-3-oxazolidinil/- karbonil ] — —szulfamoil) —karbamoil]—3— azetidinil)—amino]—1 — —fenil -e til)— 1 -piperazin—karboxamid —káliumsó.

1 g /S/—(2—oxo—1—[ ( [/2—oxo—3—oxazolidinil/ -karbonil]- szulfamoü)-karbamoil]-3-azetidinil )—karbamidsav—benzil-észter—káliumsót /lásd 34. A példa/ hidrogénezünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidban 0,5 g 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 0,7 g /R/— —Ot—( [/4—etil—2,3—dioxo—1 —piperazinil/—karbonil]— -amino)-fenil-ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,91 g diciklohexil—karbodiimidet adunk az oldathoz, és az elegyet 14 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot HP—20 gyantán kromatografáljuk vízzel eluálva, így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 187 °C /bomlás/.

Az elemanalízis eredménye a C^HjsKNa

Oj í S összegképletre :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65