188986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-amino)-2-oxo-1-(szubsztituált szulfamoil-karbanoil)-azetidinek előállítására
-3-azetidinil >-l-/2-amino-4-tiazoIil/— 2 -oxo-etilidén]-amino >-oxi]-2-metil-propionsav~4-tiazolil/--2-oxo—etilidén ]-amino)-oxi]-2—metil—propionsav—dikáliumsó. 548 ing /S/-[ l-< [< [/4—etil—2,3—dioxo—1— —piperazinil/— karbonil]-amino >-szulfamoil ]-karbamoil >-2-oxo— 3 -azetidínil]- karbamidsav- benzil— ” —észter—káliumsót /lásd 26. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil-formamidban 270 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátor eltávolítása után 450 mg /Z/—/2-amino-4-tiazolil/-a—1 [ 2—/difenil— metoxi/- 1,1 -dimetil-2—oxo-etoxi]— —imino)—ecetsavat, 100 mg N—hidroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil—karbodümidet adunk hozzá. Az oldatot 16 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil—acetáttal szuszpendálva szűriük.A cím szerinti vegyület nvers benzhidril—észterét 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -10°C-ra, és 4 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk bele keverés közben. A hőmérsékletet 2 órán i keresztül —5 °C-on tartjuk. Hozzáadunk 100 ml dietil—étert, és a csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, és 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 6,5-re állítjuk, és az oldatot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. így 180 mg cím szerinti vegyületet különítünk el fagyasztva szárítással. 28. példa [3S/R/]—4—Etil—N—■(2—[ 1— < [/metil—karbamoil/— -szulfamoil ]-karbamoil >-2-oxo-3-azetidinii]-amino>-2—oxo-1 —/fenil—etil/—2,3—dioxo-1 -piperazin— —karboxamid—káliumsó. 437 mg /S/—[ 1—( [/mctil-karbamoilZ-szulfa-, 1 moil]— karbamoil )—2—oxo— 3 —azetidinil]—karbamidsav-benzil—észter—káliumsót / lásd 17. A példa/hidro-, génezünk 45 percig 50 ml vízmentes dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, 350 mg /R/—cv—< [/4— —etil—2,3— dioxo— l-piperazinil/-karbonil]-amino>-1 -fenil-ecetsavat, 50 mg N-hidroxi-benztriazolt és 300 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá, és az oldatot 12 óra hosszáig keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot HP-20 gyantán víz : aceton /9:1/ eleggyel eluálva kromatografáljuk. Kitermelés 380 mg; olvadáspont 178-183 °C /bomlás/, lás/. 29. példa [3S/Z/]-2-[ ( [ l-/2-Amino-4-tiazolil/—2-< [ '[ l-< [/metil-karbamoil/—szulfamoil]-karbamoil>—2 -oxo—3 —azetidinil]—amino)—2—oxo—etilidén]— —amino >-oxi]-2-mctil—propionsav—dikáliumsó. 437 mg /S/—[ 1—( [/metil—karbamoil/—szulfamoil] -karbamoil > 2 — oxo-3-azetidinil]— karbamidsav— benzil—észter-káliumsót /lásd 17. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil-formamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 450 mg /Z/—/2—aminő—4—tiaz.olil /—a-( [2—/difenil metoxi/-1,1— dimetll—2-oxo-etoxi[-imino } ecetsavat, 50 mg N-lndroxi—benztriazolt és 300 mg diciklohexil—karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át keverjük, szárazra pároljuk, a maradékot 2 ml anizolban szuszpendáljuk, lehűtjük -10°C-ra, és 4 ml trifluor—ecetsavat csepegtetünk bele. Az elegyet -5°C-on további 2 óra hosszáig keverjük. Hozzáadunk 100 ml dietil— —étert, a csapadékot kiszűrjük, 5 ml vízben oldjuk, a pH-t 1 n kálium—hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, és a vizes oldatot HP—20 gyantán vízzel eluálva kromatografáljuk. Az oldatból fagyasztva szárítással 280 mg cint szerinti vegyületet különítünk el, amelynek olvadáspontja 215—220°C /bomlás/. 20. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4—tiazolil/—N—f 1 -( [/dime; til —karbamoil/— szulfamoil] —karbamoil ) —2-oxo — ' — 3 —azetidinil ]— a —/metoxi-imino/—acetamid—káliumsó. 451 mg /S/—[1—■( [/dimetil—karbamoil/—szulfamoil ]-karbamoil)-2-oxo—3—azetidinil [- karbamidsav-benzil—észter—káliumsót /lásd 21. A példa/ hidrogénezünk 45 percig 50 ml dimetil—fórmamidban 200 mg 10%-os palládiumos csontszén jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és 201 mg /Z/-/2—amino-4—tiazolil/— a—/metoxi—imino/—ecetsavat, 50 mg N—hidroxi -benztriazolt és 300 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az oldatot 12 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a kristályos maradékot HP—20 jyantán víz : aceton /9,5 : 0,5/ eluálószerrel kromatogiafáljuk. Kitermelés 285 mg; olvadáspont 201 /bomlás/. 31. példa [3S/Z/]-/2-Amino-4—tiazolil/-a-/metoxi—imino/ /-N-<2-oxo 1~ [ < [ /2 -oxo-1-pirrolidinil/-karbonil] szulfamoil) - karbamoil] - 3-azetidiniD-acetamid -káliumsó. Aj /S/-<2-Oxo-l-[ < [12-oxo-1 pirrolidinil/— —karbonil]— szulfamoil) - karbamoil]-3—azetidinil >— —karbamidsav—benzil-észter—káliumsó. 3 g /S/—3—[/benziloxi—karbonil/—amino]—2— —azetidinont szuszpendálunk 0°C-on 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 2,1 g /klór-szulfonil/—izocianátot, közben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk; 30 perc múlva tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 0 °C-on 1,7 g trietil— amint és 2,05 g N-karbamoil—pirrolidont. Szobahőmérsékleten 15 óra hosszáig keverjük. Ezután a csapadékot kiszűrjük, és az anyalúgot szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml víz : aceton /1:1 / elegyben oldjuk, a pH-t 1 n kálium-hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk, az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Kitermelés 6 g cím szerinti vegyület. B / [3S/Z/ ]-/2—Amino -4-tiazolil/-o:-/mc toxi— —imíno/-N—<2—0x0—1-[ < [/2—oxo—1 -pirrolidinil/ — —karbonil | -szulfamoil)— karbamoil |— 3 azetidinil >— —acetamid—káliumsó. l g /S/-(2-oxo-l-[ < [/2— oxo-1 -pirrolidinil/ karbonil ]— szulfamoil > karbamoil ] -3 azetidinil /—karbamidsav—benzil-észtert hidrogénezünk dimetil—formamidban 10%-os palládiumos csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, és az oldathoz 0,44 g /Z/—/2-amino -4-tiazolil/— «-/metoxi— —imino/—ecetsavat, 30 mg N-hidroxi-benztriazolt és 0,82 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
