188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
188 983 A fenti folyamatban a /XVIII/ általános képletű vegyület reaktív N—acilező származékát használják. A reaktív származék kiválasztását természetesen a sav szubsztituenseinek kémiai természete befolyásolja. Alkalmas N—acilező származékok közé tartoznak a savhalogenidek, célszerűen a savklorid vagy savbromid. A savhalogeniddel történő acilezés hatásosabbá tehető valamely savmegkötőszer jelenlétében, mint például a tercier amin / például trietilamin, piridin vagy dimetilanilin/, továbbá szervetlen bázis / például kalcium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát/ vagy egy oxirán, amely megköti az acilezési reakció során felszabadult halogén— —hidrogént. Az oxiránok közül előnyösen használható valamely 1-6 szénatomszámú 1,2-alkilén-oxid, mint például etilén-oxid vagy propilén-oxid. Ha az acilezési reakcióhoz valamely savhalogenidet használunk, akkor a reakciót -50 °C és 50 °C közötti hőmérséklet tartományban célszerűen -20 °C és 20 °C közötti tartományban végezzük vizes vagy nem vizes közegben, például vízben(acetonban, tetrahidrofuránban, etil—caetátban, dimetil—acetamidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben, diklórmetánban, 1, 2-diklór-etánban, vagy ezek elegyében. Más változat szerint a reakciót végezhetjük valamely vízzel nem keveredő oldószer, főleg valamely alifás észter vagy keton például metü-izobutil-keton vagy butil-acetát instabil emulziójában is. A savhalogenidet úgy készíthetjük, hogy a /XVIII/ általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely halogénező szerrel /klórozó— vagy brómozó—szerrel/ mint például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk. A /XVIII/ általános képletű vegyület N—acilező származéka lehet szimmetrikus vagy kevert anhidrid. A kevert anhidridek közül használhatók az alkoxi- hangyasavanhidridek, vagy olyan anhidridek mely például karbonsav—monoésztereket, trimetil— ecetsavaFj tioecetsavat, difenil—ecetsavat, benzolsavat, foszforsavakat / például foszforsavat, vagy foszforos—savakat/ vagy alifás vagy aromás szulfonsavakat / mint például a p-toluol-szulfonsav/ tartalmaznak. Ha szimmetrikus anhidridct használunk, a reakciót 2,6—lutidin katalizátor jelenlétében végezzük. Más változat szerint a /XVIIII/ általános képletű vegyület N-acilező származékai lehetnek savazídok vagy aktivált észterek mint például 2—merkapto—piridinnel, ciano-metanollal, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollal, tiofenollal, halogén—fenolokkal / például pentaklór—fenollal, monométoxi-fenollal/, N-hidroxiszukcinimiddel, vagy 8 hidroxi -kinolinnal alkotott észterek. Lehetnek továbbá amidok, mint például N— acilszaharinok, N-aciltiazoiidin-2-tion vagy N—acilftálimidek. Lehet továbbá valamely alkilidiniminoészter, melyet a /XVIII/ általános képletű vegyületnck és valamely oxinnak a reakciójával készítünk. A /XVIII/ általános képletű sav egyéb reaktiv N— acilező származékai közé tartoznak az olyan reaktiv intermedierek, melyek valamely kondenzálószerrel történő in— situ reakció során képződnek. Ilyen kondenzálószerek a karbodiimid, például N,N’-dietil-, dipropil- vagy diisopropil- karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, vagy N -etil-N’ —[ 3-/dimetilamino/-propil]-karbodiimid. A karbonil -vcgyületek közül használható például N,N’- karbonil diiinidazol vagy N,N’-karbonil-ditriazol. Ilyen továbbá valamely isoxazolin-só, például N— etil 5 feni! isoxazolin 3-szulfonát vagy N-t-Du-' til-5 metil isoxazohn perklorát, továbbá valamely 1 N -alkoxikarb onil-2 -alkoxi-1,2 -dihidrokinolin, mint például a N-etoxikarbonil—2-etoxi-1,2-dihidrokinolin. Egyéb kondenzálószerek közé tartoznak a Lewisféle savak / például BBr3-C6H6/ vagy foszforsav tartalmú kondenzálószerek, mint például a dietil-foszforil-cianid. A kondenzációs reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, páldául metilén—kloridban, dimetilformamidban, acetonitrilben, alkoholban, benzolban,dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük. Előfordulhat az is, hogy a /XVIII/ általános képletű vegyület sav-csoportja valamely /XIX/ általános képletű sav, amelyben R , R9 és R10 jelentése a fentiek, eljutva ezáltal a korábbiakban már definiált /III/ általános képletű vegyülethez. A /XVII/ általános képletű vegyületben Y jelentése lehet továbbá -S-C/CH3/2 képletű csoport, a /XVIII/ általános képletű vegyület sav—csoportja pedig egy /XX/ általános képletű sav, amelyben R11, R *2 és R13 jelentései a fentiek, eljutva ezáltal a korábbiakban már definiált /IV/ általános képletű vegyülethez. A /III/ általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy valamely /XXI/ általános képletű vegyületet, amelyben R2 R8 és Y jelentései a fentiek és amelyben az oí-aminocsoportot egy olyan csoporttal szubsztituáltuk, amely nem akadályozza meg az acilezés végbementét, és amelyben bármelyik reaktív csoport védett lehet, reagáltatjuk valamely /XXII/ általános képletű savnak egy N— -acilező származékával, amelyben R9 és R10 jelentései a fentiek, és amelyben bármely reaktív csoport védett lehet. Ezután szükség szerint a következő reakciólépésből egyet vagy többet végrehajtunk: i/ eltávolítjuk valamelyik R2 jelű 'karboxilcsopörto> védő csoportot, ül eltávolítjuk az oldalláncon lévő védőcsoportok bármelyikét, iii/ valamelyik Z jelű csoportot egy másik Z csoporttá alalkítjuk, iv/ a terméket sóvá vagy in vivo hidrolizálható észterré alakítjuk. Az előzőekben már definiált /IV/ általános képletű vegyületeket alkalmas módon előállíthatjuk úgy, hogy valamely /XXIII/ általános képletű vegyületet, amelyben az a-amino-csoport adott esetben olyan csoporttal van szubsztituálva, amely nem akadályozza az acilezési reakciót és amelyben bármely reaktív csoport védett lehet és ahol R2 és R11 jelentései a fentiek, reagáltatjuk valamely /XXIV/ általános képletű vegyületnck N-acilező származékával, amelyben R'2 és R1 jelentései a /IV/ általános képletű vegyületnek megfelelőek és amelyben bármely reaktív csoport védett lehet. Ezután szükség szerint egy vagy több lépést végzünk az alábbi reakciólépésekből: i/ eltávolítjuk a R2 jelű karboxilcsoportot védő csoportok bármelyikét, ii/ eltávolítjuk az oldalláncon lévő védőcsoportok bármelyikét, iii/ a terméket sóvá vagy in vivo hidrolizálható észterré alakítjuk. A /XXI/ altalános képíetű vegyületeket, amelyek a /111/ általános képletű vegyületek előállításánál az intermedierek között találhatók, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely /XVII/ általános képletű vegyületet a /XXV/ általános képletű sav valamely N— acilező származékával reagáltatjuk, mely utóbbiban R21 jelentése valamely aminocsoportot védő csoport, majd az R2 'jelű védőcsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
