188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
188983 eltávolítjuk. Az R21 jelölt aminocsoportot védő csoportok közül alkalmasak azok, amelyeket az előzőkben a R1 jelű csoporttal kapcsolatban említettünk, vagy melyeket az alkoxikarbonil-csoportokkal kapcsolatban említettünk, mint például a 4-nitro-benziloxi-karbonil- csoport és a triklór -etiloxi-karbonil-csoport, melyek különösen előnyösek. A /XXIII/ általános képletű vegyületeket, melyek egyébként a korábban definiált /IV/ általános képletű vegyülctck előállításánál intermedierként szerepelnek, előállíthatok, ha valamely /XVI/ általános képletű vegyületeket amelyben R2 jelentése a fenti, egy a /XXVÍI/ általános képletű savnak valamely N-acilező származékával reagáltatjuk, amelyben R11 jelentése a fent' és amelyben bármely reaktív csoport védett lehet, és R21 jelentése valamely aminocsoportot védő csoport, melyeket a korábbiakban már definiáltunk. A reakció befejeztével a R21 jelű védőcsoportot eltávolítjuk. Az előzőekben definiált /II/ általános képletű antibakteriáiisan hatásos vegyületek előállítására alkalmas módszer^ /XXVIII/ általános képletű vegyületek formile- 20 zése is, melyekben R3, R18 és Y jelentése a fenti és amelyben bármelyik reaktív csoport védett lehet. Azután szükség szerint végrehajtunk egy vagy több lépést az alábbiakból: 10 15 i/ ül ml i v/ v/ az R18 karboxilcsoportót védő csoportok bármelyi- 25 két eltávolítjuk ■............. ...... az oldalláncon lévő csoportok bármelyikét eltávolítjuk, valamely Z jelű csoportot egy másik Z csoporttá alakítunk, további oldallánc származékokat alakítunk ki, a terméket sóvá vagy in vivo hidrolizálható észterré alakítjuk. Ha_a /XXVIII/ általános képletű vegyületben^Y jelentése S-C/CIJ3/2-kepíetű csoport és RJ jelentése valamely /XXIX/ általános képletű csoport, melyben R11, R12 és R13 jelentései a fentiek, akkor a reakció során a korábbiakban már definiált /IV/ általános képletű vegyület keletkezik. A korábban már definiált /XXVII/ általános képlatíí intermedier vegyület előállítható a /XXX/ általános képletű vegyület formilezésével, mely utóbbiban R18, R21 és Y jelentései a fentiek, majd a reakció után a R2 1 jelű védőcsoportot eltávolítjuk, és szükség szerint a R18 csoportot R2 csoporttá alakítjuk. Az alkalmas formilező szereket ;-s reakció—feltételeket a korábbiakban már definiáltuk. Ha a /XXX/ általános képletű vegyületben Y jelentése -S -C/CII3/2 -képletű csoport, a reakció során a /XXVI/ általános képletű vegyület keletkezik. A találmány szerinti vegyületnek a /XXXI/ általános képletű alcsoportját, amelyben Y1 és „Hét” jelentései azok, melyeket korábban a /VII/ általános képlettel definiáltunk és amelyben R* és R2 jelentései a /X/ általános képletű vegyülettcl kapcsolatban definiáltak, előállíthatok, ha valamely /XXXII/ általános képletű vegyületet, amelyben Y1, R1 és R2 jelentései a fentiek és amelyben bármely reaktív csoport védett lehet és amelyben R22 jelentése egy kilépő csoport, valamely Het-SH 60 általános képletű tiollal reagál tatjuk, azzal a megkötéssel, hogy ha R22 jelentése valamely aciloxi csoport, akkor a -C02R2-nek szabad sav vagy só formában kell lennie. 30 35 40 45 50 55 A R2 2 kilépő csoportok közül alkalmasak a halo-65 gének, mint például jód- vagy brómatom, vagy valamely aciloxi-csoport, például acetiloxi-csoport. A Het-SH_ általános képletű tiolt szabad vegyület formájában, vagy valamely alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal alkotott sójának formájában reagáltathatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben végezzük. Használhatunk például vizet vagy szerves oldószereket, melyek a kiindulási vegyületek szempontjából közömbösek, ilyen például a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dioxán, accton, alkohol, 1,2-diklór-etán, acctonitril, dimetil-szulfoxid vagy tetrahidrofurán, illetve ezek elegye. A reakcióhőmérséklet és a reakció ideje egyéb faktoroktól például a kiindulási vegyületcktől és az alkalmazott oldószerektől függ, dejltalában a reakciót 0 és 100UC közötti hőmérséklet-tartományban végezhetjük néhány órától néhány nap hosszúságú ideig. A reakciót célszerűen 3 és 7 pH között végezzük. A tio vegyületek oxidációjának megelőzésére a reakciót célszerűen valamely közömbös gázzal, például nitrogénben végezzük. __’ A találmány szerinti vegyületek a./XXXIII/ általános képletű alcsoportját, amelyben R1, R2, Rp, R^ és Y1 jelentései a fentiek, előállíthatjuk, ha a fent definiált /XXXII/ általános képletű vegyületet a megfelelően szubsz.tituált piridinnel rcagáltatjuk. A piridinnel törénő reakciót célszerű valamelyik poláros oldószerben például vízben végezni, valamely katalizátor például egy alkálifém tiocianát vagy alkálifémhalogcnid például nátriumjodid jelenlétében. Az előzőkből nyilvánvaló, hogy a /XVII/ általános képletű vegyületek, valamint azoknak védett származékai értékes közbülső termékek és a találmány szerinti eljárásnak egy másik célszerű aspektusát képezik. A /XVII/ általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a /XXXIV/ általános képletű amfoter— jellegű vegyületek vagy azok sói, amelyben Y jelentése a fenti. A /XVII/ és /XXXIV/ általános képletű vegyületakben Y jelentése lehet még:- S C.'CIl.,/ ,- S - CIlj -,- s - CII2 - ciciI2Q’/ = vagy _- 0 - cn2 - r/dí20’/ amelyben Q’ jelentése a fenti. A /XVII/ és /XXXIV/ általános képletű vegyületekben Y jelentése célszerűen S -C/CII3/2- ésS CH2- C/C1I20/ — képletű csoportok, ha a vegyületek a penicillin és cefalosporin származékai. A /XVII/ cs /XXXIV/ általános képletű vegyületekben Y jelentése legelőnyösebben ~S-C/CII3/2-képlett! csoport. A /XVII/ általános képletű vegyületek speciális képviselői az alábbiak, illetve azok sói: 6 ß amino 6 cv formamido- penicilliánsav vagy annak benzij észtere; n ß-'-amino 7 o formamido- cefalosporánsav vágy annak t-butil észtere; 6 ß amino 6cv formamidopen -3 karbonsav vagy annak benzil észtere; I ß amino 7 a formamido3 /acetoximetil/- 1-oxadetia cef 3 -cm 4 karbonsav vagy annak difenil—metil észtere.; 7 ß amino 7 a formamido-3 [ /I metil IH-tetra-zol 5 il/ tiometiljcef 3-em-4-karbonsav vagy í annak difenil metil - észtere; 7 ß amino 7 a formamido-3 [ /2-metil-l ,3,4-tiadi-9
