188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 /3H, s, OCOCH/, 3.28/2H, széles, s, 2 II2/, 3.51 /211, széles, s, ArCII2CO/, 4.83 és 5.06 /2H, A Bq, J 14 Hz, CIÏ2 OCOCÍI3/, 5.18 / 1H, s, 6-H/, 6.07 /III, s, tiazol il-II/, 7.05 /III, széles, s, D20-val lecserélve, NHCPh3/, 7.28 /15II, s, CPh3/, 8.15 / 1H, s, N MC HO/, 8.28 /111, széles, s, D20-val lecserélve, NHCIIO/ és 9.23 /1H, széles, s, D20-vaI lecserélve, 7 -NHCO/. b/ 7 ß -[ 2-/2 -aniino-tiazol -4-il/-acetamido ]-7 a- formamido—cefalosporánsav trifluor-ecetsavas sójának előállítása. 5 nil trifluor—acetátban feloldunk 0,150 g /0,20 mmól/ 7 Oö-formamido—7 ß - ( 2—[ 2—/ttifeiiil —metil— ! amino/ — tiazol-4—il]—acetamido)-cefalosporánsav (t— butilésztert) és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal kezeljük és újra bepároljuk. A kapott gumit etil -acetáttal kezeljük és a szilárd részt szűréssel elkülönítjük, és jól kimossuk etil -acetáttal és éterrel. Vákuumban szárítva 0,078 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 69% ÍR spektrum: 7 max /KBr/ 1775, 1725, 1670, 1630 sh 1525 cm'1 ; NMR spektrum: ő /CF3C02D/ 2.25/3H, s, OCOCHa/ 3.48 és 3.65 /2H, ABq, J 17 Hz, 2-H2/, 3.98 /2H, s, ArCH2 CO/, 5.26 és 5.42 /2H, ABq, J 14Hz, CH2OCOCH3/ 5.42 /IM, s, 6-H/, 6.69 /1H, s, tiazol-il 11/ és 8.40 /III, s, NHCHO/. MIC /jUg/ml/ P. mirabilis 889 100. 47. példa 6 ß - ( D-2 [ 3 /kumarin 3 il/ karbamid ] 2 / hidroxifenil/ acetamido ) 6 a formamido penicillámav nátriumsójának előállítása 25 ml vízben oldott 0,231 g 6 ß— [ D —2—amino-2/4-hidroxifenil/ acetamido] —6 oí formamido penicillánsavat trietilaininnal kezelünk 6,5 pH eléréséig és a kapott oldatot 25 ml tctrahidrofuránnal hígítjuk. 15 ml tetrahidrofuránban oldott 0,094 g kumarin 3 ilizocianátot adunk hozzá, miközben a pll-t 6,5 és 7,5 közötti értéken tartjuk trietil amin hozzáadásával. Az clegyet szobahőmérsékleten 0,5 óráig keverjük, majd vákuumban bcpároljuk. A vizes maradékot 2x35 ml etil acetáttal, majd 35 ml éterrel mossuk, majd 35 ml etil acetátot rétegzünk föléje és 5 mólos sósavoldattal 2 pH ra savanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist tovább extraháljuk 35 ml etilacetáttál. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2-es pli mellett 35 ml vízzel mossuk, majd 35 ml tiszta vízzel és 25 ml tömény konyhasóoldattal mossuk és magnézium szulfáttal szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után 0,266 g halvány rózsaszín habot kapunk, melyet 10 ml vízmentes acctonban újra feloldunk, cs 0,22 ml 2 mólos nátrium -2 etil hexanoát oldattal mossuk, ahol az oldószer 4 metil pentán 2 on, majd ezt követően éterrel mossuk. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,292 g terméket kapunk. IR spektrum: 7 max /KBr/ 3300 széles, 1763, 1675,. 1675 széles, 1600, 1530 széles, 1460, 1362, 1230, 1205 sh, és 1175 cm'1 ; NMR spektrum: 5 /D20/ 0.96 és 1.31 /6H, 2s, C/CIl3/2/, 4.15 /III, s, 3-H/, 5.20 /111, s, 5 -II/, 5.45 /III, s, CH/, 6.30-6.60 /1H, m, kumarin II/, 6.75 -7.13 /5H, m, fenil -1I2 és kumarin-II3/, 7.38 /2H, d, J 8 Hz, fenil/, 7.60 /III, s,kumarin 11/,8.14 /III,s,CHO/. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 100. 43. példa 6 ß (D 2 [ 3 /4 0xo 411-1-benzopirán-3-il/karbamid | 2 /4 hidroxifenil/ acetamido )- 6 oc formamido penicillámav nátriumsójának előállítása. a/ 4 OXO-4I1 1 -benzopirán— 3-il—izocianát előállítása. 10 ml vízmentes diklór metánban oldott 0,19 g kromon 3 karbonsavat szobahőmérsékleten 0,1 ml oxalil klóriddal kezelünk, majd ezt követően 2 csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, vákuumban bcpároljuk, majd 10 ml 1,2-diklór-etánban újra feloldjuk és 0,13 ml trimetil szilil aziddal kezeljük. A reakcióelegyel 1 óráig szobahőmérsékleten keveijük, majd 90°C-ra melegítjük és 1 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Vákuumban történő bepárlás után 0,186 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk. ÍR spektrum: 7 max /1,2 diklór -etán/ 2230, 1680, 164 ». 1615, 1462, 1376, 1250, 850 és 760 cm'1 ; b/ 6 ß - { D-2- [ 3 -/4-oxo -4H-l-benzopirán-3- il /karbamido ] —2 /4 -hidroxifenil/—acetamido) - 6 a formamid pcnicillánsav nátriumsójának előállítása. 0,231 g 6 ß - [ D-2—amino—2/4-hidroxifenil/ acetamido] 6 a formamido penicillánsavat 20 ml- 507( os vizes tetrahidrofurán oldatban szuszpendálunk, 6,5 pH eléréséig trietil amint adunk hozzá, majd az elegyet 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,093 g. 4-oxo— 411 1 benzopirán-3 il izocianáttal kezeljük. A pH-t további trietil amin hozzáadásával 6,5 és 7,0 közötti értéke 1 tartjuk. Pél óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd az elegyet vákuumban betüményítjük és a maradékét 2x25 ml etil acetáttal és 25 ml éterrel mossuk, majd 25 ml etil -acetátot rétegezőnk rá. 5 mólos sósavokkntal 2-es pll-ra savanyítjuk, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist tovább extraháljuk 25 mi etil- acetáttal, a szerves extraktumokat összegyűjtjük, 2-cs pH mellett 25 ml vízzel, majd 25 ml tiszta vízzel és végül 25 ml tömény konyhasóoldattal mossuk és vízmentes magnézium szulfáttal szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után 0,227 g fehéres színű port kapunk, melyet 10 ml acctonban újra feloldunk és 0,19 ml 4 metil -pentán - •2 ón ban oldott nátrium 2 etil hexanoát 2 mólos oldatával kezeljük, ezután pedig éterrel kezeljük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 0,217 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektrum: 7 max/KBr/ 3320 széles, 1765, 1665 széles, 1607, 1540, 1510, 1468, 1382, 1265 sh és 1215 cm" 1 ; NMR spektrum: 6 /D20/ 0.99 és 1.33/611, 2s, C/CII3/2/, 4.13 /III, s, 3 11/, 5.28 /III, s, CH/, 5.56 /III. s. 5-11/, 2 37 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
