188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
6.60 -755 /8H, m, aromás és kromon protonok/, 8.09 /I H, s, CHO/, és 8.38 /IH, s, kromon 2-H/. MIC //Ltg/ml/ P. 889 P. mirabili 889 50. 49. példa 6 a -formamido-6 ß ~(D-2-[/4-hidroxi- 7 - metil-1,8-naftiridin-3- il/- karbonilamino ]-2-/4- hidroxifenil/-acetamido)-penicillánsav nátriumsójának előállítása. a/ 6/3 — < D—2- [ 4—/benziloxi—karboniloxi/-fenil ]-2— - [ /4-hidroxi-7-metil-1,8-naftiridin-3-ü/-karbonilamino] -acetamido>-6 a-formamido-penicillánsav benzüészterének előállítása. 20 ml vízmentes diklór-metánban 0,204 g 4- -hidroxi-7—metil-1,8-naftiridin-3-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0,42 ml trietil-aminnal kezeljük. A kapott oldatot —20 és -25°C közötti hőmérsékletre hűtjük és 0,8 ml toluolban oldott foszgénnel kezeljük. Az oldat 125 súlyszázalékos. A kapott elegyet -20°C és -25°C közötti hőmérsékleten fél óráig keverjük, majd 20 ml vízmentes diklór-metánban oldott 0,632 g 6 ß — < D-2-amino-2- [ 4-/benziloxi-karboniloxi/-fenil ]-acetamido>-6 a-formamido—penicillánsav-benzilésztert adunk hozzá. Az oldatot 0°C-ra hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten egy óráig keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyével kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk 50 ml etil—acetáttal ■ A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel, majd 25 ml tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium—szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna habot kapunk, melyet 60-as szilikagélen történő kromatográfiával tisztítunk. / <230 mesh ASTM/. Az eluálást 5% etanol-tartalmú etil-acetáttal végezzük. A megfelelő frakciókat betöményítjük, majd éterrel való hígítás, triturálás és szűrés után 0,232 g cím szerinti vegyületet kapunk fehéres színű por formájában. IR spektrum: y max /KBr/ 3240 széles, 1780,1760,1680 sh, 1650, 1612, 1525,1508,1450,1240,1216 és 1182 cm-1 ; NMR spektrum: 5 [CDC13 + D2C] 0.9 és 1.18 /H, 2s, C/CH3/2/, 2.71/3H, s, naftiridin CH3/, 4.45 /1H, s, 3-H/, 5.14 és 5.26 /4H, 2s, 2CH2-k/. 5.41 / 1H, m, CH/, 5.81 /1H, s, 5-H/, 6.99-8.15 /17H, m, aromásak, CHO és 2 naftiridin—H—jei/, 8.42/1H, s, naftiridin 2-H/. b/ 6 a-formamido—6 ß- < D-2 -[ /4-hidroxi -7 - metil-1,8—naftiridin—3-il/—karbonilamino]-2-/4 hidroxifenil/-acetamido)—penicillánsav nátriumsójának előállítása. 0,202 g 6 ß-( D-2—[ 4-/benziloxi — karboniloxi/-fenil]—2-[ /4-hidroxi-7—metil-1,8 - naftiridin - —3—ü/— karbonilamino ] |—acetamido)—6 a—formamido—penicillánsav-benzilésztert 3, 5 óráig hidrogénezünk. A hidrogénezést J5 ml 1,4 -dioxán és 2,5 ml víz elegy ében szuszpendált 10% paiíádium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátorral végezzük, melyet előzőleg hidrogéneztünk. A reakcióelegyet ezután 10 ml vízben oldott 0,02 g nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, leszűrjük, a szűrletet 2x50 ml etil-acetáttal, majd 25 ml éterrel mossuk és a vizes fázist liofilizáljuk. 0,116 g fehér port IR spektrum: y max /KBr/ 3420 széles, 3230 széles, 1765, 1650, 1610,1525 sh, 1511, 1450, 1358 és 1250 cm _1; NMR spektrum: 5 /D20/ 0.91 és 1.27 /6H, 2s, C/CH3/2/, 38 2.15 /3H, s, naftiridin CH3/, 4.12 / 1H, s, 3-H/, 5.44/1H, is, CH/, 5.55 /1H, s, 5-H/, 6.60 /1H, d, J 9Hz, naftiridin-H/, 6.88 és 7.37/4H, 2d, J 8 Hz, aromásak/, 7.79/lH,d, J 9Hz, naftiridin -H/, 8.06/1H, s, CHO/, 8.20 /1H, s, naftiridin 2—H/. MIC /pg/ml/ P.mirabilis 889 5.0. 50. példa 6 ß -< D-2-[ D-2-amino-3-/N-metilkarbonil/-propion-amido]-2-/4-hidroxifenil/-acetamido )-6 a-formamido-penicillánsav nátriumsójának előállítása. ■aj ß - D -aszparaginsav—metilészter hidrokloridjának előállítása. Ezt az anyagot 50 mruólos mennyiségben KHoffman et al, J. Amer. Chem. Soc. című folyóirat 1957- ben megjelent 79. kötetének L—sorozatában az 5701-es oldalon megjelent eljárása szerint készítjük. Metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 6,19 g anyagot kapunk. Kitermelés 67%. Olvadáspont 183—185°C. A második átkristályosítás után kapott anyag olvadáspontja 185,5-187°C [a] D20 = -14.8° /etanol és víz 1:3 arányú elegyében/. Rf ==0,1 N-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegy ében. b/ D—2—amino—3—/N—metil—karbamoil/—propionsav előállítása. Az előző pont szerint készített metüészter—hidroklorid 1,83 g-ját /10 mmól/ feloldjuk 8 ml metanolban, majd 4,7 ml metilamint adunk hozzá etanolban oldva. Az oldat 33 súly/ térfogatszázalékos. A lombikot szorosan bedugjuk és szobahőmérsékleten 65 óráig állni hagyjuk. Ez alatt jelentős mennyiségű szilárd anyag különül el. Ezt leszűrjük, metanollal és éterrel mossuk, majd megszárítjuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat szárazra pároljuk és 20 ml vízben feloldjuk, majd az oldat pH-ját sósavoldat hozzáadásával 5,5-re állítjuk. Az oldatot ismét szárazra pároljuk, majd metanollal triturálva további terméket kapunk, melyet a fentiek szerint izolálunk. A kapott teljes anyagmennyiség 1,28 g. Kitermelés 88%. Olvadáspont: 230—235°C /bomlik/. f«]D20 = —30,8° /mólos sósavoldatban/. NMR spektrum: S /D20/ 2.73 /3H, s, CH3N/, 2.90 /2H,d, J 6 Hz, CH2 -CH1,4.fő / 1H, t, J 6 Hz, CHCH2/; Rf =0,05 n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyében. Elemanalízis a CSH] 0N2O3 képlet alapján: számított: C 41,1% H 6,85%, N 19,2%. talált: C 41,1% H 6,85%, N 19,2%. cl D—2—/4—nitrobenziloxi -karborilamino/-3-/N - metil -karbamoü/—propionsav előállítása. Az előzőek szerint előállított aminosav-N-metilamidból 0,73 g-ot /2 mmól/ feloldunk 10 ml 1 mólos nátrium—hidrogén—karbonátban. Az oldathoz 2 ml tetrahidrofuránban oldott 1,35 g /1,25 egyenértéksúlynyi/ 4— -nitrobenziloxi-karbonilkloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óráig élénken keverjük. Ezután vizet adunk hozzá és az oldatot kétszer mossuk etü - —acetáttal, minden esetben vízzel visszamosva. A teljes vizes fázist 2 mólos sósavoldat hozzáadásával 2-es pH-ra savanyítjuk, majd a fehér szilárd anyag formájában kicsapódott terméket leszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. 1,23 g terméket kapunk. Kitermelés 76%. Az átkristályosítást tetrahidrofurán-petroléter 60-80°C-on forró elegyéből végezzük. És így 135-136°C olvadáspontú tiszta anyagot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
