188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

megkötött enzimből 2 g-ot hozzáadunk 10 ml vízben feloldott 100 mg /0,143 mmól/ 6 ß-( 2- [ /4-etü-2,3 -dioxo -ptperazin -1 -il/ -karbonilamino ]-2-/3,4- diaeetoxi feni!/ acetamido)- 6 a -formamido-penieillánsav nátriumsójához szobahőmérsékleten. A ka- g pott pH 7,8 és 8 között van. 1 óra múlva a gyantát leszűrjük és a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, majd 2 mólos sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk, majd ezt követően etil -acetát és tetrahidrofurán 1:1 elegyével /3x20 ml/ extraháljuk. Az egyesített szerves extraktu- 1fl mókát nátrium - szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml vízben szuszpendáljuk, a pH-t

6,5-re állítjuk be" nátrium-karbonát hozzáadásával, aminek Hatására tiszta oldatot kapunk. Ezt bepároljuk, majd acetonnal trituráljuk, leszűrjük, acetonnal és éter- 15 rel mossuk és .megszárítjuk. 40 mg dihidroíti—penicillin nátnufnsot kapunk. Kitermelés 45%.

Rf =0,15 ri-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegy ében.

IR spektrum: y max /KBr/ 1770, 1710, 1675, 1560 2Q cm ,

NMR spektrum: 5 /D2Ö/ 0.93 és 1.32 /6H, 2s, CH3/ I2CI, 1.2Ö /3H, t, J 7 Hz, CH3CH2N/, 3.30-3.80 /4H, m, 2xCH2N/, 3.90-^1.10 /2H, m, CH2N/, 4.15 litt, s, 3-Id(f, 5.27 71H, s, 5-H/, 5.57 /Iff, s. C00HN/,

6.80 -7 00 ]3H,m,ajril H/,8.jÓ '

MIC /jag/ml/ P. mirabilis 889 0.2.

34. "példa ;'w■■ '-■""V

7 jvammá-7 a -formamido -cefalpsporáhsav trifiuor - ‘30 -■ecetsavas sójának előállítása.

jaJ 7 á:-m^tilt iq—7 p^/ trilcldr-1« toxi—)car $Qíi ilarríin ö/-1 ce - fáfosporánsav-(t-butilészter) előállítása.

• 50 ml diklór-metánban feloldunk 6,92 g /18,5

mmól/ 7 (3~aminő :7 Oí-/metiltio/--cefalosporánsay-(t,-jb»^^|e^22'fá'72?Í2"''hij[nól/ piridmka|Ä]^i. majd az oldatot 0°C-ra hűtjük és cseppenként fel óra leforgása alatt 10 ml diklór-metánban oldott 2,5 ml /18,5 ntinôl; klórrhangyasav-2,2 /î-tri|:Îprçtjl-észté frei, kezeljiSc.A hozzáadás befejeztével a reakcíoeíegyet rnégSper. cig kévéljük, majd norma! sósavoldattal és tömény konyhasóöídattaÍ níóSuk, magnézium -szulfátja] szuTÍijuOs szárazra pároljuk. 9,86 g közel tiszta termeket kapunk. Kitermelés 97^.’

NMR spektrum: S /CDC13/ 1.54 /9H, s, C/CH3/3/. 2.06 /3H, s, ÖCOCH3/, 2.38 /3H, s, SCH3/, 3.35 és 3.49 /2H, ÀBq, J T8ttz, 2 ~II2/ 4.6-5.2 /5H, m, 6-H, CH2OAc,

cti2ccy, 6.08 ntíjs, mi;

IR spektrum: y max. /CH2Cl2/ 3380, 2930, 1780, 1740, $Q 1620 cm ;

Mgíekulásúly meghatározás a C18H23C13N20-7S2 képlet alapján,

• számított molekulasúly: 548.0010 talált molekulasúly : 548 .0010 gg

b/ 7 a-amino-7 /3-ftriklór-etoxi-k’arbonilamino/ -cefalosporánsav-(t-butilészter) előállítása.

60 ml dimetij- formamidban oldott 9,86 g /17,9 mmól/ 7 a-mefijtio 7 j3-triklór-etpxi-karbonijammo-eefalösporáhsav-(t butilésztert)-40°C-on 10 ml dime- g0 til-formamidban oldott 5,72 g /17,9 mmól/ merkuri -acetáttal, majd ezt követően 15 ml dime til-formamidban oldott 0,30 g /17,9 mmól/ ammóniával kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni másfél óra leforgása

65

alatt majd etil-acetátra öntjük, vízzel, majd tömény konyhasóoldattal jól kimossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 86%.

NMR spektrum: Ó/CDC13/ 1.56 /9H, s, C/CH3/3/, 2.10 /3H, s,0C0CH3/, 2.75 /2H, széles, NH2/, 3.32 és 3.52 /2H, ABq, J 18Hz, 2-H2/, 4.4-5.2 /5H, m, 6-H, CH2OAc, Caccia/, 6.53 /1 H, s, NH/.

IR spektrum: 7 max. /THF/ 3200, 1790, 1740 1730 cm'1.

cl 1 cr-formamido-7 /3-/trikIór-etoxi-karboniIamino/— cefalosporánsav-(t-butilészter) előállítása.

60 ml diklór-metánban oldott 8,5 g/0,015 mól/ 7 Oí-amino-7 j3-/triklór-etoxi-karbonilamino/-cefaIosporánsav (t -butilésztert) 0°C-ra hűtünk és 13 ml /0,16 mól/ píridinncl és 6,5 ml /ö,082 mól/ ecetsav-hangyasavanhidriddcl kezelünk. A reakcióelegyet 0°C-on másfél óráig keverjük, majd 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén -karbonát oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, megszárítjúk és bepároíjuk. 8,13 g cíin szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 96%,

NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.53 /9H, s, C/CH3/3/, 2,07 /3H, s, OCÖCH3/, 3.28 és 3.46/2H, ABq, J I7Hz,2-H2/,

4.7-5.3 /5li; m, 6-H, CH2OAc, CH2CC13/, 6.66 / 1H, s, Nil/, 7.63,/'itt, szeles szingulett, NH/, 8.22 /Itt, s, CHO/; ÍR spektrum: y max /CH2C!2/, 3380, 1790, 1735, 1700

cm-1.

35

d/ f ß amino -7 a-formamido-cefalospotánsav—(t-bu’tilészter) előállítása.

i:- ÍÖÖ ml tetrahidrofurán és 20 ml í mólos kátium-dihídrogén -foszfát-oldat elegyében . feloldunk 8,13 g

14,9 nimój/ ? a-förrnamído ,. -7 |8-/tnkÍór-etóxi-karbonilaminoj-cefatospöránsav-(t-butilésztert), és az oldatot g cink porral együtt keverjük, melyét 5 normál sósavoldattal, majd ezt követően vízzel mosva frissen aktiváltunk. 6 óra múlva a reakcióelegyet leszűrjük, és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A maradékot etil—acetáttal hígítjuk, vízzel vagy tömény konyhasóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket etil— acetát. és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g terméket kapunk. Olvadáspont 166-170°C/bomlik/.

NMR spektrum: 6 /CDC13/ 1.58 /9H, s, C/CH3/3/ 2.10 /3H, s, 0C0CH3/, 2.43 /2H, s, NH2/, 3.35 és 3.55 /2H, ABq, J 18Hz, 2-H2/, 4.81 és 4.99 /2H, ABq, J 13Hz, CHjöCÖ/, 5.11 /1H, s, 6-H/, 6.92 /1H, s, NH/, 8.25 és 8.26/1H.2S, CIIO/;

IR spektrum: y max. /CH2C12/ 3410, 1790, 1740, 1700

cm-i.,

Elemanalízis a Cj SM2 jN306S képlet alapján számított: C 48,5% H 5,7%, N 113%. talált; C 48,5%, H 5,9%, N 11,4%. e/ 7 /3-amino 7 a-formamido-cefajosporánsav trifluorécetsavas sójának előállítása.

5 ml trifluor-ecetsavban oldott 0,10 g /0,23 mmól/ 7 /3-amino--7 a-formamido-cefalosporánsav—(t—butilésztert) szobahőmérsékleten fél óráig keverünk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk és a szilárd fázist leszűrjük és megszárítjuk. 0,083 g terméket kapunk. Kitermelés 72%. i NMR spektrum: 6 /CF3COOH/, 2.23 /3H, s, COCH3/, 3.74 /2H, s, 2-H2/, 5.27 és 5.41 /2H ABq, J 15Hz, CHjOCO/; 5.41 /Itt, s, 6-í^, 8.52 / 1H, s, CHO/;

IR spektrum: 7 max /KBr/ 3320, 2980, 2960, 1795, 1780,1725 és 1665 cm'1.

28