188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

7 ß- / D-2 amino-2-fenil-acetamidu/ 7 a formamido-cefalosporánsav trifluor-ecetsavas sójának előállítása.

a/ 7 ß-[ D-2—/t-butoxi—karbomlamino/-2-fenil--acetamido]-7 a-formainido-cefalosporánsav-ít-butilészter) előállítása.

10 ml diklór-metánban oldott 0,126 g /0,5 m-mól / D-2-/t-butoxi-karbonilamino/-2-fenil-ecetsavat cseppenként hozzáadunk egy olyan oldathoz, amely 15 ml diklór-metánban 0,186 g /Ö, 5 mm ól/ 7 /3-anüno-7 a-formamid-cefalosporánsav-(t-butilésztert) és 0,113 g /o,55 mmól/ N,N‘-diciklohexíl-karbodiúnidet tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, leszűrjük, hig sősavóldattal, majd híg vizes nátrium- hidrogén-karbonát- oldattal végül tömény" konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot ezután, szárazra pároljuk és a kapott nyers terméket 60-as szilikagclen /<230 mcsli ASTM/ kromatograFáljuk Xz eluálást eQÍ-áéetát és hexán 1:1.árinyú elegyévcl végezve 0,100 g cím szerinti vcgyuletet kapunk. Kitérinólör33%!

ÎR spektrum.:k max /Étöl 1/ 261 nm je 7340/; y max /C«2

35. példa

10

15

20

amino]-2-fenil-ecetsavat savkloridjává alakítjuk úgy, hogy 0,38 g /3 mmól/ oxalil-kloriddal keverjük. Szobahőmérsékleten 1 óráig történő keverés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott savkloridot 20 ml diklór-metánban cseppenként keverés közben 0°C-on hozzáadjuk egy elegyhez, amely 25 ml diklór-metánban 0,56 g 7 a-amino -1 j3-/metiltio/-ccfalosporánsav-(t-butilésztert) és 3,0 g őrölt 4A jelű moíekulaszűrőt tartalmaz. Az elegyet 0 5°C-on fél óráig keverjük, majd ezt követően szobahőmérsékleten 2 óráig. Ezután leszűrjük és szárazra pároljuk. A nyers terméket 60-as szilikagélen /< 230 meslr ASTM/ kromatografáljuk és az eluálást etil acélát, és hexán 2:1 arányú elegyével kezdjük, majd etil-acetáttal fejezzük be. 0,61 kívánt terméket kapunk. Kitermelés 60%.

ÍR spektrum: y /C«2C12/ 3390, 3280, 1790, 1740 sh, 1725,1698 cm ;

NMR spektrum: 5 /CMÍ3'/ 1.22/3«, t, J 7Hz, C«2C«3/,

1.53 /9H, s, C/CII3/3/, 2.09 /3H, s, 0CÖH3/, 2.30/3H, s, SC113/, 3.20 és 3.40 /211, ÀBq, J l8Hz,2-H2/,3.54/4H, ffl, piperazin Cll2 és CftjClT,/, 3.90 4.20 f2H, m, pipetazin Cii2/, 4.77 és 5.03 /2Í1, ABq, J 'íí'ttzTCfifaöCO .. Cilj/, 491 /111, s, 6 -11/, 5:67 /111, 4, J 7 T&Ta proton/,

7.16 /m, s, i ß NI ICO /, 7 .30 -7.55 /5H, m, aromásak/-25 és 10,01 /IH,d,J 7 Hz,a-NI(C0-/

Cl2] 3380,32.65,1788, Í74p ^_. n22 1685 cni v -,.f - b/ 7 á- ammo-7 ß -ä}-2-[ /4 ctil-2,3-dioxo-plperaspektrum: 5 [CDCí^l 1 .37 /91i, s, /C^• 3/3 : Íj/ icarbonifàrrùno] -2-fenil- acetamido)“Cefa-1.51 /9h, s, /C1I.3/3CÖC0/, 2,01/311, s, ÖCÖCÍÍ3/, 295 losporánsav ft butilészter) előállítása.

és.3-2.1/2H, ABq, j i7Hz, 2—fl2/, 478 és4,95/2ll, ÁBá, 15 ml dimetií formanüdban feloldunk 0,52 g

J ^z, -Clí2ÖCÖCW3/, 5;2j |ra, s, 6 -II/, 5.44 /m, d, /Ö,77 mmól/ 7 ß T /4 -etiÍ^3-díoxo-pipéra-NH gn -J il/ karbonilamino]-2 -fenil acctamido>-7 úí-J 8Hz, ct-proton/, 7.20-7.60 fóti', m, aromásak és CÚÍ, 7 ¥3 /Í H7 szóiéi szinguie 11, N I IC I 10/ 7 8.07 ti

immöfdsÉMTfíygf^micöj. ;; ■ ■ ; ,

b/ 7 ß-/D-2--amínö--2-féniÍ áéeiainído/- 7 à joflm .':$nfaflQ„:S<ril9spórűhsay ttmuof éeetsávys sójának elöàpta'â, - . 7-$ ml friílúor-ecetsávbári iejofdupk 0,087 g Jf0jl|4 ...mjű'óí_ 1. |£7| B-^-Jt-ßutoxi-karbomj ámino/ -2 -tenjj-a/c«Tárnido]-7 ej: -Formárijjóó - cc%ipspo-r<n^-(t--feu1i)éátteif) és az oldatot fel óráig szobahőmérsékletén /hagyjuk ájinf. Azután szárazra” párolj ük,/ tbluoUaj .kezeljük es újra beparojjukï A ÓháH&Spj Jícrrejt t^ür|ljük és a , étefrelél etil -âytfa 1 Jól kímőssmC majd vákuumban megszárítjuk. 0,045 g ténheket kâjmn’k halványsárga szilárd anyag formájában” Kíférmclés 51%/, . -. 7

IR spekUuflv. X rtíáx jfíjöf'lóS'nhi fe 8959t; y jk. Br/

1780, 1735 sh, 1680,1620 síi, 150Öem-';

NMR spektriini71JCP3C02Ű/ 2i23 /3H, s'70CöCli3/,

3.12 és 3.40 /2«, À(lq, J 17 ílz, 2 -«2). 5.22 és 5.42 /2H,:ABq/1 14 «Z, aijÖCÖtiy, 5.39 HKX 6-f|/,

5.54 /lH.s, ú-protön/, 7.5T/5«, s, aromásák/ és 8.33

/ih,s,n«c«o/. ;. ; : :

MIC /pg/mï/ P.''tprabiljs. 88^ tÖu : :

36. fjélda : ”

7 ß-{ D 2- [ /4 etil 2,3 dioxo piperazin I ilf karbontíei/ttipo] 2 fenil acetamidu )- 7 ex fonnamido ccfalosporánsQv HútHumsújámk előállítása.

a/ 7 ß-{ D-2-[ /4-etil-2,3-~dioxo-piperazin-l -il/ - -karbonilamino]-2-fenil-acetamido>-7 a -/rnctiltio/-cefalosporánsav-(t -butilészter) előállítása.

30 ml diklór-metánban Oldott 0,48 g /1,5 mmól/ D -2—[ /4—etil—23 dioxo-piperazin -1 il/ karbonil. %/nietíltio/ ccfalos|>orynsáv (t buti)észtert) és az olda'tgf J;5p°^-ra ..Ijitfljök nitrögéh atmoszféra alatt. 0,77 ml VÚ\l43i 0M°tf 0,28’ g fójfí nimói/ merku-g fi acetáiot, nrajd ezt kóyéiöcn rögtóh 1 ml dúmitt-ifot.|tGBWdb|[n ,qldiHj_.ö,,0l4 g /ö,85 riimól/ animóniat adunk ..Â... ri^íliÁéléltyér 1 óráig IcevprÍük. À keverést 50 ('-pii ke/djiik és 20 C-on fejezzük be. Ezután © elegyet etil acctátra öntjük és vízzel, majd tömény kqnyhasóoldattal mossuk A szerves fázist magnézium szulfáttal s/árítjuk, leszűrjük és bepároiva nyers {érmekét kapunk. Ezt 60-as szihkagclçn /"*? 23Ö mesh a8TM/ kromajografájjúk és az eluálást çtij -acéjatLal. végezzük. 0,20 g cíiu s/efiittï vegyúíetet'kapunk. RitennelésT \%. ... .

TR”spektrun): j max /C«2Cl2/ 349‘0, 3290, 1790, 1740 sh, 1725, 1695 cin '' ; -NMR spektrum: 6/CÍDCl3/' Í .23 )3Ü, t, I 6Hz, C'«2CH3/,

1.54 /9lj, s, C/CÏ13/3/, 2.08 /31Í, s,' ÖCÖCH3/, I'M /2H, széles sziiTgulett, NH27, 3.09 és 3.37 /2TI, ÀBq, J 18 Hz, 2 «2/, 3.54 /4'íf, m, pipéráZTO C«2 és C«2CU3/ 3.88-4.20 /2H, m, piperazin C«2/, 4.72 és 4.97?2H, ABq, J 13 Fiz, C1Í20C0C«3/, 4.88 /1H, s, 6 «/, 5.5Ö; /m, d,

J 7. Tíz, ót-proton/, 7.30-7.50 /5ff, m, aromásak/, 7.65 ifin, szeles szingulett, 7 -Nlt/ és ÍÖ/ÖÖ /TH, 3íf 3 7Hz, Ct Ni ICO/.

c/ 7 ß -< D -2— [ /4-etil-2,3--dioxo-pipetaztn-i-il/.-karbonilamino] -2 -fenti -acctaniidp ) 7.g'-fp.mtainiçlo cefalosporánsav (t -butilészter) előáílításá,

20 ml. diklór metánban oldott 0,182 g /0,29 mmól/ 7 a amino- 7 ß-( D-2 [/4 etil-2,3-dioxo-piperazin--l il/-karbonilanúho] 2 -fenil acetamido>~ccfalospoíánsav-(t-butiíésztert) 0,095 g fi,2 mmól/ piridinnel és 0,053 g/0,6 mmól/ ecétsav -hangyasav -anhjdtiddel kezelünk. A reakciőeíegyet 0-5°C-on 0,25 órá- 65 ig keverjük, majd ezt követően szobahőmérsékleten to-40

45

50

55

60

29