188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 2 juk. Az első eluátum az oldalláncban D-konfigurációjű anyagot tartalmazza /1,15 gh_ [a] D20 =4168,5° jC 1 .metanolban/; IR spektrum: y max /KBr/ 330 széles, 1780, 1740,1700, 1680,1520,1350,1247,1210,1185 és 700 cm; NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.07 és 1.26 /6H, 2s, C/CH3/ l2l, 4.38 /IH, s, 3-H/, 5.13 /4H, széles szingulett, 2CH2-ek/, 5.60 /1H, s, 5-H/, 5.68 / 1H, d, J 8 Hz, CH/ 6.81-7.49 /10H, ni, fenil-,tienil és 2 C6H4-protonok/, 7.65 /1H, széles szingulett, CONH/, 7.70-8.00 /1H, NHCHO/, 8.01-8.20 /3H, m, CHO és 2 C6H4 protonok/.^ Az oldalláncban L-konfigurációjú cím szerinti vegyidet a második eluátumban található /0,92 g/. fa] D20 = +112,8° IC 1 metanolban/; ÍR spektrum: y max /KBr/ 3300 széles, 1780,1735, 1680 széles, 1605,1520, 1350, 1250 széles 1210 és 700 cm _1 : NMR spektrum: 5 /CDC13/ 1.15 és 1.21 /6H, 2s, C/CH3/2/, 4.39 /1H, s, 3-H/, 5.12/411, széles, szingulett, 2 Cll2-k/, 5,60 /III, s, 5-H/, 5.79 /Hl, d, J 8Hz/, 6.30-6.70 / 1H, széles, NHCH/, 6.81-6.96 /2H, m, tienil-H2/, 7.08-7.49 /8H, m, tienil—H, fenil és 2 C6li4 protonok/, 7,82 /1H, széles szingulett, CONH/, 8.00 -8.20 /2H, m, CHO és 2 C6H4 protonok/, 8.30-8,80 /1H széles, NHCHO. d/ 6 ß-[ D-2 -amino-2 -/tien-2-il/-acetamído]-6 a-formamido-penicillánsav előállítása. 645 mg 6 a-formamido-6 ß-[ D-2-/4-nitrobenzilo xi-karbonila min o/ -2 -/1ien -2 -il/ -acetamido ]-penicillánsav-benzilésztert feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban és az oldatot 2 ml vízzel hígítjuk. Ezután 4 óráig hidrogénezzük 650 mg, 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládiumkatalizátorral. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, tctrahidrofuránnal és vízzel mossuk, a szűrletet pedig az egyesített mosófolyadékokkal együtt bepároljuk. A párlatot ctil-acetáttal és éterrel jól kimossuk, majd liofilizáljuk. 175 mg cím szerinti vegyületét kapunk. IR spektrum: y max /KBr/ 3740-2200, 1770, 1675 széles, 1604,1500,1390,1340 és 1250 cm _1. 29. példa 6ß-[l,-2 amino-2 /tien 2 il/-acctamido]-6a-formamido penicilldnsav előállítása. 0,33 g 6 a-iormamido-6 j3~[ L-2-/4 -nitrobenziloxi-karbomlamino/— 2 -/tien—2—U/—acetamido] — -penicillánsav-benzilésztert feloldunk 10 ml tetrahidrofuiánban, 5 ml vízzel majd 3 ml etanollal felhígítjuk és 1 óráíg hidrogénezzük 0,33 g, 10% palládium—tartalmú szénhordozós palládium—katalizátorral. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és újabb 0,33 g friss 10% palládium, tartalmú szénhordozós palládium -katalizátort adunk hozzá. ] óra elteltével a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, tetrahidrofuránnal, vízzel és etanollal kimossuk, majd a szűrletet és a mosó folyadékokat egyesítve bepároljuk. A maradékot etil -acetáttal és éterrel jól kimosva és liofilizálva 94 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektrum: y max /KBr/ 3420 széles, 3230 széles, 1768, 1670 széles, 1600 széles, 1510 széles, 1300,1340 és 1250 „„ -1 6 ß~( /2R, 3S/-3~benziloxi-2-\ /4-etil-2,3-dioxopiperazin -1 ~U/-karbonilanüno]-butiramido)~6 a -form! amido- penicilldnsav nátriumsójának előállítása. a/ /2R, 3S/—3—benziloxi—2—[ /4-etil-2,3-dioxopipera* zin-l -il/-karbonilamino]-vajsav 0,92 g /4,4 mmól/ O-benzil-D-treonint 20 ml vízben szuszpendálunk és a pH-t 9,5-re beállítva tökéletes oldatot kapunk. /O-benzil-D—treonint T. Mizoguchi, G. Lein, D.W. Wooley és J.M. Stewart módszerével állítottuk elő. Előállítás a J.Org. Chem-ben jelent meg 1968. 33 903. számban. Itt az R-izomert írták le/. Az oldatot 0°C-ra hűtjük és kezelés közben 10 ml analitikai tisztaságú aa tonban oldott 1,00 g 14$ mmól/ 4-ctil-2,3-dioxopiperazin—1 —karbonil—kloridot adunk hozzá cseppenként. A pH-t további bázis hozzáadásával 9,5 értéken tartjuk, miközben az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva az oldatot 2 pH-ra savanyítjuk és az aceton többségét elpárologtatjuk. Az olajos terméket 3x5 ml ctil-acetáttal extraháljuk, majd az összesített szerves fázisokat tömény konyhasóoldattal egyszer mossuk és nátrium -szulfáttal szárítjuk. Bcpárlás után 1,36 g cím szerirt i savat kapunk színtelen, nem kristályos hab formájában, mely oldószer nyomokat tartalmaz. Kitermelés 82%. IC- 0,35 kloroform, metanol és ecetsav j7:2:1 arányú elegy ében. "NMR spektrum: Ô /CDC13/ 0,75-1.35 /5H, m, CH3CH és NCH2CH3/, 3.1 -3.7 /4H,m, 2 NCH2/, 3.9-4.25 /2H,m, NCH2/, 4.50 /2H, m, CH-CH/, 6.25 /1H, széles szingulett, D20 lecserélés. OH/, 7.25 /5H, s, arU/, 9.50 /lH, széles dublett/, J 7Hz, D20 lecserélés NH/, 9.70 /lH, széles szingulett, D20 lecserélés, C02H/. b/ 6 /3—[ /2R, 3S/-3-benziloxl-2-[ /4-etil-2,3-dioxopiperazin-1 -il/-karbonilamino]-butiramí4o]-6 a--/metiltio/-penicillánsav-benzilészter előállítása. Az előző pont szerint előállított vegyület 1,29 g-ját /3,42 mmól/ feloldjuk 7 ml vízmentes diklór-metánban és cseppenként keverés közben 0°C-on fél óra leforgása alatt hozzáadjuk egy oldathoz, amely 5 ml diklór-metánban 12 g /3,4 mmól/ 6 /3- amino-6 a-/metiltio/-penicillánsav-benzilésztert és 0,7 g/3,4 mmól/ diciklohexil-karbodiimidet tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk és közben a keverést egy éjszakán át folytatjuk. 16 óra múlva a kicsapódott dicïklohexil-karbarnjdpt leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etilaietátban feloldjuk és a leszűrt oldatot a megadott sorrendben először 0,5 mólos sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után nyers terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk /120 g/. Az eluálást 2% metanol-tartalmú kloroformmal végezve 0,59 g cím szerinti 6 a —/metfltio/- penicillin-észtert kapunk színtelen hab formájában- Kitermelés 24%. * Rf =0.60 10% metanol-tartalmú kloroformban, NMR spektrum : 6 /CDcQ 1 17 /3H,TJ 7 Hz,NCH2 CH3/, 126 /3H, d, J 7Hz,CH3CH/ 1.32 és 1.45 /6H,2s, /CH3 3C/, 2.12 /3H, s, CH3S/, 3.50 /4H, m, 2 NCH2/; 3.90—4.30 /3H, m, NCH2-CH/CH3/, 4.42 / 1H, s, 3-H/, 4.45—4.65 /3H, m, Ph CH20 /éter/ * CHNH/, 5.15 (21E 30. példa 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
