188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

s, Ph CH20/, 5.51 /1H, s, 5—H/, 7.27 és 7.32 / 10H, 2s, fenilek/. 7.62 /1H, széles szingulett, D20 lecserélés, Ä9-50 /1H> “éles dublett J 7 Hz, D20 lecserélés,

cl 6 /3—[ /2R, 3S/ -3-benziloxi-2-[ /4—etil-2,3-dioxo-piperazin-1 -il/-karbonilammo]-butiramido]-6 a-amino-penicillánsav-benzilészter előállítása.

Az előzőek szerint készített 6 a-metiltio-származékból 0,59 g-ot 10,83 mmól/ feloldunk 6,4 ml vízmentes dimetil-formamidban és nitrogén atmoszféra alatt —40°C-on keverjük. Ezután 1 ml dimetil-formamidban feloldott 0,26 g /1 egyenértéksúlynyi/ merkuri-acetátot és 0,016 g II egyenértéksúlynyi/ ammóniát adunk hozzá egymás után. majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és itt másfél óráig tovább keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel négyszer, és tömény sóoldattal egyszer mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. A bepárlás után 0,44 g 6 a-amino-penicillin - száramzékot kapunk sárga hab formájában, amely elegendő tiszta ahhoz, hogy közvetlenül felhasználhassuk.

Rf =0,44 10% metanol-tartalmú kloroformban.

NMR spektrum: Ő/CDC!3/ 1.14 /3H, t, i 7 Hz, NCHj CH3/, 1.26 /3H, d, J 7 Hz, CH3CHO/, 1.30 és 1.42 '/6H, 2s, /CH3/2C/, 2.87 /2H, széles, D20 lecserélés,

NH2/, 3.30-3.75 /4H, m, 2 NCH2/, 3.90-4.30 /3H, m, NCH2 és CHNH/, 4.41, s, 3-H, 4.50 /Hl, m, C110/,

4.59 /2H, s, az észter PhCH2-csoportja/, 5.20 /2H,

s, az észter fenil C1I20 csoportja/, 5.33 /111, s, 5—11/,

7.2-7.5 /10FI, m, fenilek/, 8.07 /111 széles, D20 lecserélés, 6-NH/, 9.55 /1H, széles dublett, J 7Hz, D20 lecserélés, CHN11/.

8.22 és 835 /2H, 2 széles, D20 lecserélés, 6-NH-k/, 9.55 /1H, széles dublett, J 7 Hz, D20 lecserélés CHNH/. e/ 6 j3-< /2R, 3S/-3-benziloxi-2-[ /4-etil-2,3-dioxopiperazin—l-il/-kaxbonilamino]—butiramido)- 6 a — 5 -formamido-penicillánsav nátriumsójának előállítása.

<Az előzőek szerint; előállított 6 a-formamidobenzilészter 0,23 gját I0ß2 mmól/ feloldjuk tetrahidrofurán és víz 4:1 arányú elegyében /2 ml/. Ezután 0,15 g 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátort 10 adunk hozzá és az elegyet 6 órán keresztül hidrogénezzük. Közben 3 óra múlva a katalizátort leszüljük és friss katalizátort adunk hozzá. Az újabb 3 óra leteltével a katalizátort leszűijük és núndkét oldószerrel jól kimossuk. A szűrlct be tömény ítésé vei a tetrahidrofuránt eltávolít- 15 juk és az elegyet etil-acetát és 2 rész 1 mólos nátriumhidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 2 mólos sósavoldattal 2-es pH-ra savanyítjuk és a terméket tetrahidrofurán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk/3 rész/. A szerves extraktumot nátrium-szul- 2o fáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ace tonban feloldjuk és 2 mólos nátrium -2 etil -hexanoátnak metil-izobutil-ketonos oldatával nátriumsóvá alakítjuk. 90 mg cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés 95%.

Rf =0,45 n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú elegyé-26 bcn .

ÍR spektrum: y max /KBr/ 1765,1710 cm ;

NMR spektrum: 6 /D20/ 1.18 /3H, t, J 7 Hz, NCH2 CH3/, 1.2-1.5 /9H, m, C113C1I és /C113/2C/, 3.30-3.75 /4H, m, 2 NC1I2/, 3.90—4.10 /2H, m, NCH2/, 5.21 /2H, s, fenil CH20/, 5.51 /111, s, 5-11/, 7.30 /5H, s, fenilek/,

8.05 /1H, s, NHCHO/, 8.15 /Hl, széles dublett J 7 Hz, lecserélés, Nil/. A többi jelet a víz „csúcsa” elnyomja.

MIC /pg/mlf P. mirabilis 889 100.

d/ 6/3~[/2R, 3S/-3 -benziloxi -2 [/4 etil 2,3 dioxopiperazin 1-il/ karbonilamino] butiramido] 6a- fonnamido penicillánsav benzilészter előállítása.

Az előzőek szerint előállított 6 a amino származékból 0,42 g-ot /0,62 mmól/ feloldunk 5,5 ml diklór—metánban és 0°C-on keverve 0,49 ml /10 egyenértéksúlynyi/ vízmentes piridint és 0,25 ml /5 egyenértéksúlynyi/ ccetsav hangyasav anhidridet adunk hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 1 óráig keverjük. 0,5 mólos sósavoldat és elegendő mennyiségű etil acetát között megosztjuk úgy, hogy a szerves fázis felül helyezkedjék el. A szerves fázist elválasztjuk és 0,5 mólos sósavoldattal vízzel, telített vizes nátrium hidrogén karbonát oldattal ismét vízzel és végül tömény konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium szulfáttal megszárítjuk. Bepárlás után sárga szilárd anyagot kapunk, melyet 40 g szilikagélen krouiatogralálunk. Az eluálást 2% metanol tartalmú kloroformmal végezzük. A termékben gazdag frakciókból bepárlás és éterrel törénő triturálás után fehér, leiig szilárd anyag formájában 0,25 g cím szerinti 6 « formamido penicillint kapunk.

Rf =0,35 10% metanol tartalmú kloroformban.

NMR spektrum: 6 /CH3/2CO 1.13 /3I1, t, J 711z, NC112 CHj/, 1.25 /3ll,d,J 7 llz,CH,CII/, 1.31 és 1.46 /6Il,2s, /C1I3/2C/, 3.30 3.75 /41I, m, 2 NCII2/, 3.90 4.30 /3I1, m, NCH2 *CH Nil/, 4.48 /Hl, s, 3 II/, 4.55 /Hl, m, ClíO/, 4.60 /2II, s, az észter fend C1I20 csoportja/, 5.20 /2H, s, az észter fcnil CI120 csoportja/ 5.60 /Hl, s, 5 H/,

7.20 7.50 /IÖlI~ m/fentiek/, 8é 12 /Ill' s, NHCHO/T

35 31. példa

6 ß amino 6 a formamido penicillánsav benzilészter előállítása.

a/ 6 ß-2,2,2-triklóretoxi- karbonilamino 6 a -/metiltio/ penicillánsav benzilészter előállítása.

3.52 g/10mmöl/ 6/3 amino 6a -/mctiltioj -penicillánsav benzilésztert 0°C on elf;everünk, 1,22 ml 11,5 egyenértéksúlynyi/ vízmentes piridinnel és 20 ml vízmentes diklór metánnal. Ugyanebben az oldószerben feloldott r

2,20 g /1,5 egyenértéksúlynyi/ klórliangyasav 2,2,2 —diklór etil észtert adunk hozzá eseppenként kb. 0,25 óra leforgása alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 50 ml etil acetát és 30 ml 0,5 mólos séisavoldat elegyében öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és 0,5 mólos sósavoldattal kétszer, majd vízzel, telített nátrium hidrogén karbonát oldattal, ismét vízzel és tömény konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium szulfáttal megszárítjuk. Bepárolás után 5,17 g védett 6a /nretilj. tio/ száramazékot kapunk, majdnem színtelen porhanyos hab formájában.

Rf =0,80 10% metanol tartalmú kloroformban.

NMR spektrum:6 /CDClj/ 1.45 és 1.60 /6H, 2s,C/CH3/2,

2.40 /3H, s, C1I3S/, 4.60/1 H,s,3 H/, 4.85 /2H, keskeny n d, CI3CCII20/, 5.30 /2H, s, fend CI120/, 5.60 /Hl, s, 5- Hl, 6.40 IIII, széles, D20 lecserélés, Nil/, 7.50 /5H, s,

fenilek/;

Elemanalízis a C,9il21CÍ3N2OsS2 képlet alapján . számított molekulasúly 525.9940 c talált molekulasúly 525.9943.

26