188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

1

188 983

szűríetet liofilizáljuk. 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

ÍR spektrum: y max /KBr/ 3740-2600, 1770, 1720, 1680, széles, 1610,1510,1400,1370 és 1190 cm ;

NMR spektrum: 6/D20/ 1.08 és 132 /6H, 2s, C/CH3/ /2/, 1.18 13H, t, J 8 Hz, NCH2CH3/ 3.50 /2H, q, J 8Hz, NCH2CH3/, 3.69 /2H, széles t, NCH2CH2N/, 4.00 /2H, széles triplet, NCH2CH2N/, 4.20 /ÍH, s, 3-H, 5.59 /1H, s, 5-H/, 5.78 /lH,s,CH/,7.07,7.28,és 7.49 /3H,m,tienil-H’ k], 8.10 /1H, s. CHO/.

MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.1.

10

2 7. példa

6 ß-( L-2 [ /4-etii 2,3 dioxopiperazin -1 -il/- karbo- 15 nüamino ] 2 /tien 2- il/-acetamido) 6 a-formamido-- penicUlánsav nátriumsöjának előállítása.

2 ml vizet tartalmazó 25 ml tetrahidrofuránban feloldunk 390 mg 6 ß-( L—2—[ /4-etil-2,3-dioxopipera- 20 zin-l-iI/-karbohílamino]-2-/tien-2~il/-acetamldo)-6 a-formamido-penicillánsav-benzilésztert, és ezt 2 óráig hidrogénezzük 300 mg, 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium - katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet tovább hidrogénezzük 25 390 mg friss katalizátor felhasználásával 2 óráig. A katalizátort szűréssel ismét eltávolítjuk, tetrahidrofuránnal jól kimossuk és a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítve vákuumban betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Az elegy pH-ját ezután 1 mólos nátrium-hidro- 30 gén- karbonát-oldattal 7.5-re állítjuk be és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etil—acetáttal, majd éterrel ffftíssuk és 2 mólos sósavoldattal 2 pH-ra savanyítjuk etil— acetát jelenlétében. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist tovább extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített 35 extraktuntokat 2 pH mellett vízzel, majd telített konyhasóöldattal mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfát- . tál szárítjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk.

így 143 mg 6 JS-< L-2-[ /4-etil-2,3-dioxopiperazin-, -r-n/-fcirb6ntamino]-2-/tien-2-il/-acetamido)- 6a- 40- fonmimjdo-pcnicilíánsavat kapunk. Ezt 30 mi vízben

szirszpfendáljuk és a pH-t 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal 6,5-re állítjuk be. Az elegyet ezután leszűrjük, és a szürletet liofilizálva 155 mg cím szerinti vegyületeí kapunk. 45

IR spektrum: 7 tnax /KBr/ 3800-2500,1770,1710,1680 széles, 1610,1505, 1465,1395,1370 és 1190 cm-1 ;

NMR spektrum: S /D20/ 1.15 /3H,t, J 8Hz/, NCH2CH3/,

1.22 és 1.41 /6H, 2s,C/CH3/2/, 3.45 /2H, t, J 8Hz, CH2/, 50 3.50-3.77 /2H, m, CH2/, 3.81-4.05 /2H, m, CH2/, 4.19 /in, s, 3"H/,5.54 /ÍH, s, 5-H, 5.83 /1H, $, CH/ 6.92- • -7.48 /3H,m, tiehij-H’ k/, 8.05 /lH,s,CHO/.

MIC /pg/nil/ P. mirabilis 889 0.5.

28. példa

6 ß [ D 2 -amino -2 /tien 2- il/ acetamido \-6 a-farinam idő pcnicillánsav előállítása.

55

60

a/ 6 a--/mctiltio/-6 ß l DL-2-/4-^ nitrobenziloxi-karbonila(mno/-2- /tien—2 -il/~ acetamido]-penicillánsav-benzilésztcr előállítása.

20 ml acetonban feloldunk 3.52 g 6 /3-amino—6 a-metiltio -penicUlánsav- benzilésztert és 2,62 g N,N’ - 65

24

' -diciklohexil-karbodiimidet. Az oldatot keverés közben

0-5°c-ra hűtjük és 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 20 ml acetonban oldott. 3,26 g DL-2-/4-nitrobenziloxi-karbonilamino/-2-/tien-2-il/-ecetsavat.Az elegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd itt 18 óráig keverjük. A kicsapódott NJN’-díciklohexil—karbamidot szűréssel eltávolítjuk, acetonna) mossuk, és megszárítjuk /1,67g/. A szűrletet és a mosófolyadékot összegyűjtjük és vákuumban szárazra pároljuk.

60-as szijikagélen / < 230 mesii ASTM/ kromatografáljuk és az eluálást 20% etil-acetátot tartalmazó cíklohexán nal végezve 5,1 g cím szerinti vegyületet kapunk,

IR spektrum: 7 max /KBr/ 340Ö sh, 3050, 1780, 1745,

' 1720 sh, 1680,1520,1348,J230,1205 és l 183 eni j1 ;

NMR spektrum: S /CDCI3- 1.10, 1.25, 130 és 1,35 /6H, 4s, C/CH3/2/, 2.02 és 2.19 /3H, 2s, SCH3/ 4.34 és 4.40 /1H, 2s, 3-H/, 5.15, 5.16 és 5.22 /4H, 2s, és széles szingulett, 2CI12 -k/, 5.53 /ÍH, s, 5-H/, 5.72-5.95 /lH,m, CH/, 6.31 /ÍH, d, J 8 Hz. NHCH/, 6.82-7.60 és 8.05-8.25 /12H, m, C61I4, fenil és tjeníl-Hidrogének/;

Molekulasúly meghatározás a C30H29N4O8S3 képlet alapján

számított 670, 1178

talált 670. 1194

b/ 6 a-amino-6 ß~[ DL-2-/4-nitrobenziloxi-kaljonilamino/-2-/ticn-2-il/-acetamido] — penicillánsav-benzílészter előállítása.

5,1 g 6 a—/metiltio/—6 ß- [ DL—2—/4-nitroben, ziloxi-karbonilamino/ -2-/tien-2-il/-acetamidoj-penicillánsav-benzilésztert feloldunk 40 ml N,N-dimetil-formamidban, az oldatot 0-5 °C-ra hütjük és 2,4 g merkuri-acetáttal, majd 6 ml N,N-dimetil- formamidban oldott 126 mg ammóniával keverjük. Az elegyet 0-5 °C-on 15 percig keverjük, majd 150 ml etil-acetáttal felhígítjuk, leszűrjük és a fázisokat szétválasztjuk. Az etil-acetátos réteget ötször mossuk vízzel, majd telített konyhasóoldattal, azután magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 60-as szilikagélen / < 230 mesh ASTM/ kromatografálva és az eluálást 50% etil—acetát tartalmú ciklohexánnal végezve 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk :

IR spektrum: 7 max /KBr/ 3370, 3310, 1772, 1738/ 1725 sir, 1675 széles, 1520, 1350, 1264, 1240 sh, 1210 és700cm‘l;

cl 6 a-formamido-6 ß-[ DL-2-/4-nitrobenziloxi - -karbonila minő/ -2 -/tien -2 —il/ -acetamido ]-penicillánsav-benzilészter előállítása. ___

/ 3,0 g 6 a-ammo-6 /H DL-2-/4-nitrobenzilöxi—karbonilamino/—2—/tien—2—il/—acetamido]—peniefllánsav—benzilésztert feloldunk 25 ml diklór metánban és az oldatot Q,5°C-on 3,7 ml piridinnel, majd ezt követően 1,72 ml hangyasav-ecetsav anhidriddel kezeljük. A kezelést nitrogén atmoszféra alatt végezzük.Fél ór^s O—5 C- on történő állás után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 1 óra leforgása alatt, majd 1 mólos sósavoldattal és utána 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazia pároljuk. A diasztetcoizomérek tisztítását és szétválasztását nagyteljesítményű folyadék kromatográfiával végezzük /Waters prep 500/ és stationáris fázis gyanánt egy PrepPak-500-as szüikagél oszlopot, eluálószer gyanánt . pedig 1:1 arányú etilacetát és ciklohexán elegyet használ-