188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására

188 983

/uszpendáljuk, melynek pH-ját 6,5-re állítjuk be hígított nátrium- hidrogén-karbonát-oldat óvatos hozzáadásával és a kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. 81 mg kívánt nátriumsót kapunk. Kitermelés 26%..,

NMR spektrum: <5 /D20/ 0.88 1.27 /6H, 2s, gém dímcti- 5 lek/, 3.36 /3_H, s, - S02CH3/, 3.86 /4H, m, imidazolidin metilének/, 4.14 /1H, s, C-3 proton/, 5.43 /lH,s,C-5 proton/, 5.56 /1H, s, a-proton/, 7.3-7.6 /5H, m, aromás protonok/, 8.10 /1H, s, -NHCHO/.

ÍR snektrum: Troax /KBr/ 1520, Í6ŰÖ, 1670,1725,1765, ^

cm .

MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 0.5.

13. példa 15

6 OL-fortmmido 6 ßd.D-2 [ /3-metil~3- /2-tienilkarbonil/- ureido \-2 fenil -a ce tani idő)- penicillánsav nátriumsójának előállítása

0,2 g /0,5 mmól/ 6 a-formanüdo-6 ß-jD-2- 20 amino-2-fenil-acetamidof-peniciIlárisavat feloldunk 10 ml vízben 1,25 ml 1 normái nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal és 3 nil acetonnal. elegyítjük,majd lehűtjük jégfürdő hőmérsékletére és 5 ml acetónban oldott 0,16 g /0,8 mmó^ jN-meBl—/2—tiertiÍ/-karbökamido]-karbo- 25 nil -klófiddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahömérsékleien 2 óráig keverjük, vízzel fe Újítjuk, etil-acetáttal mossuk és 1,5 pH-ig savanyítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumof töméjny konyhasóoldattaj mossuk, megszárftjuk és bepárolva, megkapjuk 3 sza- 30 bad siívat. Ezt vízben szuszpendáljuk, majd hígított nátrium-ludrogén.-karbonát oldat óvatos hozzáadásával

6,5 pH-ra savanyítjuk. Az így kapott oldatot leszűrjük és iiofííizáljük. ' 90 mg kívánt nátriumsót kapunk, Kiterme- 35

les39%. \ w

NMR spektrum: 5 fP20/ 0.86,1.22 /6H, 2s, gém dinutiiekf, f.Í9; /3H, s, -NCH3/, 4.11 /3ÍÍ, s, C-3 proton/-,

6,8-7.7 /8H, m, aromás és tiofén-protonok/, 8,09 /1H, s, NHCpÖ/; ' _ 40

IR spektrum:ymax /KBr/ 16ÖÖ, 1670, 1765 cnf 1.

MIC /jUg/ntl/ P. mirabilis 889 2.5.

14. példa 4®

6 Ct~fofftwnidb~6 ß-< D-2--/7-hidroxi-1,2,4- trlazolo[ 2,3-a] pirlmidin-6-il-karboxamido/- 2-fenil-aeetamido)-f>enieillánsav dinátrhmsójámk előállítása..

0,18 g /1,00 mrnól/ 6-tcarboxi —7—hidrőxi—1,2, 50 • 4-triazo|ó-[ 2,3-a] pirímidint feloldunk 10 ml diklór-metánban és az oldathoz 0,3 ml 12,2 mmól/ trietil— -amint adva -20°C-ra hűtjük és 0,074 ml tlonil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet -20 C-on 1,5 óráig keverjük és a képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 55 ; 0,10 g /0,25 mrnól/ 6 Ct-formamido -6 ß-jD-2- -amíno -2-fenil-acetamido/- pcnicillánsavat feloldunk 10 ml. diklór metánban és 0,13 ml j0,9 mmól/ trietil— -amint adva hozzá egy óráig keverjük 4A jelű molekulaszűrővel együtt. A kapott 0,9 g /0,18 mmól/ trietil am- 60 móniumsót 10 mi dikjpr-metánban feloldjuk 0,07 ml /05 mmól/ trietil-amint adunk hozzá -20°C-on és a fenti bekezdés szerint készített aktivált tríazol-pirimidin - -származék 0,041 g-jával /0,18 mmól/ kezeljük, A reakcióclegyct -l0°C-on két óráig keverjük, majd bcpároljuk. 65

A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük és etil-acetáttal mossuk. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük 15 pH-ra savanyítjuk, majd 1:1 arányú tetrahidrofurán és etil—acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott szabad savat vízben szuszpendáljuk, majd óvatosan 6,5 pH-ra állítjuk be nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával. Az így kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. 0,069 g kívánt dinátriumisót kapunk. Kitermelés 48%.

NMR spektrum: 8 /D20/ 091, 126 /6H,2s,gem dimetilek/, 4.45 /1H, s, C3 proton/, 5.84 /1H, s, a-proton/

5.57 /1H, s, C5-proton/, 7.40 /5H, m, feníl protonok/

8.09 /1 H, s, NCHO/, 8.Í4 /1H, s, pirimidin proton/, 8.67 /IH, s, triazol proton/;

IR spektrum: 7m.x /KBr/ 1530, 1650,1770 cm-1.

MIC /pg/ml/. P. mirabilis 889 100.

15. példa

6 a formamido 6 ß f D -2-/2- benüikmino 4-hidroxi-pirimidin 5 il karboxamido/-2-fenit-aceiamido]-penicillánsav dinátriumsójának előállítása

Ö.06 g IÜJ2.5 mmöl/ 2-bcnzilamfnp—5-karboxi— -4 hidroxi -pirímidint fejőidunje 10 mj djírlpr-metánban, 097inl trietil-aminpal elkeverjük és -20°C-rahűtjük. Az oldatot Ó,02 mf/Ó97 mmól/ tiónjl-kloríddai keverjük. A reakcióelegyet -2Ö°C-on egy óráig keverjük.

0,10 g /0.25 mniól/ 6 a-formâmkïo-6 /3-/P-2- -amino-2- fenti -ace.tfriűdo/-jrtírticílíánsávát JfeloMiyik 10 ml dikjór-fr^tanljan 0,13 ml /ö,9 minői/ trißtrl-amlhnal elkeverjük és szobahőmérsékleten 1,5 óráigkeverjük. Az elegyet -20°C-ra hűtjük és a fenti bekeztles szerint készített aktíváit sav oldatával együtt -10ÖC-on k'ét práig keverjük, szután leszűrjük cs bepároljuk. A.maradékot yizzel felvesszük és etil -acetáttal mossuk. Az oldatot 1,5 pH ra savanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az exfraktumot tömény Sóoldattal mossuk, szárítjuk bepároljuk. Akapoít szabad savat vízben szuszpendáljuk, melynek píí-ját nátrium-hidrogén-karbonát segítségével óvatosan 65-re állítjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és liofilizáljuk. 80 mg dinátriumsót kapunk. Kitermelés 47%. ...

NMR spektrum; 6 /DaÖ/ 0.91, 1.23 jf6H,2s, gem «petitek/, 5.23 /1IÏ, s, a-proton/, 5.51 /1H, s, C-5 proton/,

7.25 /IOH, m, aromás protonok/, 8.07 /1H, s, NCH/8.26 /Ili, s, pirimidin proton/;

ÍR spektrum: ymax /KBr/ 1440,160Ö, 1660,1765 cm-1.

MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 50.

16. példa

6 a formamido 6 ß [ D -2-/2-oxo- imidazolidin-1- - il-kar bond aminoj 2-/4 hidroxi -fenil j- ace tárnido\ penicillánsav nátriumsójának előállítása

0,10 g /ö,25 mmól 6 a- formamido -6 ß-[ D-2- -ámino -2~/4--hidrbxi -feníl/-acetamido]-penicÚlánsavat feloldunk 10 ml víz és 3 ml accton elegyében és az oldat pH-ját 1 normál nátrium -hidrogén-karbonát-oldatta) 7,5-re állítjuk be. 3 ml acctonban oldott 0,037 g/0,27 mrnól/ 2-oxo -imidazolidin.-1-il-karbonil-kloridot adiuik ezután hozzá és a rcakcióclcgy pH-ját 2 órán ke- _ résziül 7,5 értéken tartjuk. A reakcióelegyet ezután víz;n