188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 zel hígítjuk, etil -acetáttal mossuk, 1,5 pH-ra savanyítjuk és e til—a ce tattal extraháljuk. Az extraktumokat tömény sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, 6,5 pll-t állítunk be és liofilizáljuk. 54 mg nátriumsót kapunk. Kitermelés41%. NMR spektrum: 5 /D20/ 0.91, 1.25 /6H, 2s, gém dimetilek/, 3.2 -3.5 /2H, m, imidazolidín ihetilén/, 3.6-3.9 J2H, m, iinidazolidin inetilén/, 4.13 /1H, s, C-3 proton/, 5.26 /1H, m, a proton/, 5.55 /IH, s, C-5 proton/, 6.83 /2H, m, aromás protonok/, 7.31 /2H, m, aromás protonok/, 8.10 /1H s, NCHO/. . MIC /jLtg/ml/ P. mirabilis 889 0.5. 17. példa 6 a formamido-6 ß-[ D-2-/3-cinnamoil-3-metil-urffçlo/2-f4 hidroxi-fenilf-acetamido ] -penicillánsav nátriumsójának előállítása 0,1 ö g /0,25 mmól/ 6 a-formamido 6 ß [ U-2 -amino- 2 -/4-hidroxi-fenil/-acetamido ]—penicillánsávát felold uijk 10 ml víz és 3 ml tetrahidrofurán elegyében és az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 73-re állítjuk be. Ehhez az oldathoz 3 ml tetrahidrofuránban oldott 0,055 g /0,25 mmól/ N-klor-karbonil-N-irwtil-fahdjsav-amidot adunk. A reákcióelegyet két óráig keverjük 7,5 pH mellett, vízzel hibájuk és etil-acetáttal mossuk. A reákcióelegyet 1,5 pH- ra sgpyítjuk és etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott szabad savat feloldjuk vízben és az oldat pll-ját nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal óvatoáflitjuk be. A kapott oldatot leszűrjük és Iiofihzáljuk. 105 mg nátriumsót kapunk. Kitermelés 69%. MJÍt spektrum: S /D2Ö/ 0.92, 1.29 /6H, 2s, gém dimetilekp.gr73H, s, NCH3/, 4.14 / 1H, s, C3 proton/, 5.27 /l H, s, a-proton/, 5.56 / 1H, s, C5 proton/, 6.5—7.5 /6H, m, vtnil és aromás protonok/, 8.07 / 1H, s, NCHO/; lR spektrum: ymax fKBr/ 1515,1610,1675,1'770 cm-1, v MIC Ipglnüj P. mirabilis 889 2 IB. példa ' 6 $-( D 2~[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-ilf-katr- i SonU-aminó 1- 2-/3,4- diacetoxi-fenilf-acetamido ]-6 ^^^^d^p-pcfdcillánsav nátriumsójának előállítása. à/TTr?-[ fi —etil—2,3 -dioxo -plperazin-1 -il/-karbo*"■ níÍ -amihó}-2-/3,4-dihidroxi-fenil/-ecetsav előállítása.-f' I>Q0 g /5,46 mmól/ D-3,4-dihidroxi-fenil-gli,(dtó_5?uszpehd2(unk ' 10 ml dictil—1,1,1-trimetil-SíiLil-Sminhan és a szu.szpenziót 80-90°C-on melegítjük nitrogén atmoszféra alatt 3 óráig. A melegítési periódus végére még marad vissza oldatlarj szilárd anyag. A reagens feleslegét nagyvákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, a maradékot pedig 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáljuk. Az elegyet 0°C-on keverjük és egy részletében, 1,23 g /1,1 ekvivalens/ 4 —etil —2,3—dioxo -piperazin- 1 -karbo.nil—kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és a keverést‘.további egy óráig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet vízre öntjük /2 pH áll be/ és 1:1 arányú n -butanol és etif-gectát elegy évei’extraháljuk. A vizes fázist tömény konyhasóoldattal telítjük és ugyanazzal az oldószer elegy.gyei még kétszer evtraháljuk. Ezután az egyesített extrak- 18 tumokat nátrium-szulfáttal szárítjuk. A bepárlás során olajat kapunk, melyet éterrel triturálva 1,9 g cím szerinti savat kapunk világosbarna szilárd anyag formájában, melyet az oldószer összetapaszt. Kitermelés 99%, nem számítva be az oldószert. 4:1:1 arányú n-butanol, ecetsav és víz elegyében Ja/ D 20 = -81,7° /c 1.0 etanolban/. IR spektrum;ymax /KBr/ 1710, 1670, 1610, 1520 cm-1; NMR spektrum: 5 [ /CD3/2SO] 1.07 /3H, t, J8Hz, CH3 CH2N/, 3.0-3.7 /4H, m, 2CH2N/, 3.7 -4.0 /2H, m,CH2 N/, 5.10 / 1H, d, J?Hz, NCH/ Ar/CO/, 6.5-6.9 /3H, m, arilok/, 9.0 /2H, széles D20 lecserélés, fenolos OH/, 9.60 /1H, széles szingulett J7Hz,NH/. b/ D-2-[ /4-etiÍ-2,3-dioxo-piperazin-l-il/ -karbonil-a.mino]-2-/3,4-diacetoxi-fenil/-ecetsav előállítása. 1,87 g D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il/-karbonil-aminol-2-/3.4-dihidroxi-feiv,,-ccetsavat nitrogén atmoszférában 0 °C-on 20 ml vízmentes tet- _ rahidrofuránban elkeverünk. 1,36 g /3,2 egyenértéksúlynyi/ vízmentes piridint és 1,36 g/2,5 egyenértéksúlynyi/ ecetsav anhidridet adunk hozzá és a keverést tovább folytatjuk. További 0,2 g ecetsav-anhidridet adunk az elegyhezy kb. fél óra múlva, majd áz oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután etil—acetát és víz elegy érc öntjük és a vizes fázist 2 pH-ra savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig még kétszer extraháljuk etil—acetáttal, és az összes összegyűjtött éxtraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után sárga gumit kapunk, melyet éterrel és petroléterrel triturálva megkapjuk a nyers termékei. A tisztítást úgy végezzük, hogy az anyagot kloroformban feloldjuk és cseppenként nagy feleslegben vízmentes étert adunk hozzá. A kapott szilárd anyagot leszűrve 1,78 g diacetoxi-származékot kapunk, mely éter nyomokat is tartalmaz. Kitermelés 77%. Rf=0,25, 4:1:1 arányú n-butanol, ecetsav és víz elegyében. IR spektrum: 7mav !KBr/ 1765,1710,1675,1500 cm-1; NMR spektrum:6 /CDC13/ 1.14 /3H, t, J 8Hz, CH3CH2 N/, 2.22 /6H, s,2CH3CO/, 3.25-3.70 /4H, m, 2 CH2N/, 4.80-5.10 /2H, m, CH2N/, 5.48 /1H, d, J 7Hz,NCHC■Ol, 7.05-7.35 /3H, m, fentiek/, 7.42 / 1H, széles, D20 . exch,C02H/,9.88 /lH,d, J7Hz,NH/; Elemanalízis a C19 H2j N3 09 x 0,5 H20 képlet alapján számított C, 51,4%; H, 4,95%; N, 9.5%. talált: C, 51,6%; H, 4,9%; N, 9.3%. ej 6 ß-( D-2-[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-ï-il/-karbonilamino]-2-/3,4-diacetoxi-fenil/-acetamido)-6 «-forma mido-penicillánsav-benzilészter előállítása. A 6 /3-[ /2,2,2-triklóre toxi/ -karbonilamino ]-6 «-formamido-penícillánsav-benzilészter védőcsoportját poralakú cink-foszfát puffer segítségével eltávolítjuk. A kapott amino -észterből 0,200 g-ot /0,55 mmól/feloldunk 3 ml vízmentes diklór -metánban, 0,110g/I egyenértéksúlynyi/ diciklohexil karbodiimiddel együtt. Ezt 9Z oldatot 0°C-ra hűtjük és keverés közben 0,220 g /I egyenértéksúlynyi/ "D—2—[ /4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il/-karbonilamino]-2-/3,4 -diacetoxi-fenil/-ecetsavat adunk hozzá 3 nil vízmentes diklórmetánban ojdva. A hozzáadást 0,17 óra leforgása alatt végezzük el. Az oldatot, melyből hamarosan szilárd csapadék kezd kiválni, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 3 óra múlva a diciklohe-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
