188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188 983 2 bonilamino/-2-/4-benziloxi-karboniloxi-fenil/-acctamidoj-pcnicillánsav-benzilészter előállítása. 0,35 g /0,45 mmól/ 6a-amino-6 ß~[ D-2-/4- nitrobcnziloxi karbonilamino/ -2-/4-benziloxi-karboniloxi fcnil/- acctamido]-penicillánsav-benzilésztert feloldunk 10 ml diklór-metánban, az oldatot 0°C-ra hütjük, majd 0,32 nü /4,0 mmól/ piridínncl és 0,12 g /2,2 mmól/ hangyasav- ecetsav -anliidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 0°C cs 5 C közötti hőmérsékleten egy óráig keverjük, majd 0,5 normál sósavval és hígított nátrium hidrogénkarbonát oldattal végül tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket s/.ilikagélcn kromatografálva 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 50%. NMR spektrum: 5 /CDC13/ 0,94, 1.15 /611, 2s, gém dimetilck/ 4.34 /Hl. s, C-3 proton/, 5.10 /21I, s, ArCll2/, 5.21 /2H, s, ArCH2/, 5.55 /2H, m, C-5 és a-protonok/, 7.31, 7.39 /14H, 2s + m, aromás protonok es Nil/, 7.99 /3H, aromás protonok és ClIO/, 8.86 /1 H, m, NH/; ÍR spektrum: 7max /CHCI2/ 1610, 1710, 1750, 1770, 1790cm"1. __...... c/ 6 a-forniamido-6 ß-[ D- 2-amíno-2-/4-hidroxi -fenil/ -acetamido]-peniciílánsav előállítása. 0,29 g (0,36 mmól/ 6 a-formamido 6 ß-[D-2- -/4-nitrobenzilpxi-karbonilamipo/-2-/4-benziloxi—karboniloxi-fenO/-acetamido] -penicillánsav-benzilésztert feloldunk 2 ml tetrahidrofurán, 5 ml etanol és 1 ml víz elegyében és az oldatot hozzáadjuk 2 ml tetrahidrofurán, 5 ml etanol és 2 ml víz elegyében szuszpendált 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátorhoz /0,3 g/, melyet már előzőleg 15 percig hidrogéneztünk. Az elegyet 4 óráig hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük és tetrahidrofuránnal, etanollal, majd vízzel mossuk. A szerves oldószereket elpárologtatjuk a szür.létből, és a vizes maradékot etil—acetáttal mossuk, és liofilizáljuk. A cím szerinti vegyületet kvantitatív mennyiségben kapjuk meg. NMR spektrum: 8 /D20/ 0,97, 1.28 /6H, 2s, gém dimetilek/, 6.14 /1H, s, C-3 proton/, 5.25 /1H, s,-proton/, 5.55 /1H, s, C-5 proton/, 6.83,7.27 /4H, AA’BB’,J10- -Hz, aromás protonok/, 8.18 /1H, s, C HO/ ; IR spektrum: 7max /K.Br/ 1600, 1670,1765 cm-1. MIC /pg/ml P. mirabilis 889 50. 10 10. példa 6 (X-formám idő-6 ß-[ D 2-/3-dnnamoil-3-metil -ureido/-2-fenil-acetamido j penidllánsav nátriumsójának előállítása 0,08 g /0,2 mmól/ 6 a-formamido-6 —/D—2— amino—2—fenil—acetainido/—penicillánsavat feloldunk 10 ml vízben és az oldat pH-ját normál nátrium—hidrogén— —karbonát —oldattal 7,5-re állítjuk be. Jéggel lehűtjük és 2 ml tetrahidrofuránnal felhígítjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 3 ml tetrahidrofuránban oldott 0,044 g /0,2 mmól/ N— klór—karbonil—N—metil—fahéjsav—amidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, etila cetáttal mossuk, majd 1 normál sósavoldattal 1,5 pH-ra savanyítjuk. Ezután etil—acctáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0,08 g /0,15 mmól/ szabad savat kapunk. Ezt acetonban feloldjuk és 2 normál nátrium-etil -hexanoátnak 0,08 ml-nyi oldatával/ az oldószer metil-izobutil-keton/, majd ezt 16 követően éterrel keverjük. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 0,085 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 69/1.__ NMR spektrum: ő /D20/ 1.18 /6H, m, gern diinetilek/, 2.80 /3H, s, NCH3/, 4.04 /III, s, C-3 proton/, 5.33 /1H, s a-proton/, 5.49 /lfl,s, C-5 proton/, 6.45 /III, d, CH^/, 7.17 /UH, m, aromás protonok és C11-/, 8,02 JUI,s,CHQ/; IR spektrum: 7niax /Kiír/ 1605, 1675, 1765 cm“1. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 1.0 11. példa 6 a formamido 6(3 [ D 2-/2-oxo imidazolidin- 1 - il karbonil amino/ 2 fenil acetamido] penidllánsav nátriunisójának előállítása 0,2 g /0,5mmól/ 6 a-formamido-6 /3--/D 2- -amino 2 fcnil acctamido/ penicillánsavat feloldunk 10 ml vízben, majd ezt 1 normál nátrium -hidrogén -karbonát oldatnak 1,25 mi ével kezeljük. Jégfürdőn lehűtjük és acetonnal hígítjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5 ml acetonban oldott 0,074 g/0,5 mmól/ 2-oxoimidazoíidin 1 il karbonil kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, etil acetáttal mossuk, majd 1 normál sösavoldattal, 1,5 pH-ra savanyítjuk ésetil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott szabad savat feloldjuk vízben és az oldat pH-ját hígított nátrium hidrogén-karbonát oldat óvatos hozzáadásával, 6,5-re állítjuk be, majd az oldatot megszűrjük és liofilízáljuk. 120 mg nátriumsót kapunk. Kitermelés 45%. NMR spektrum: ő /I)20/ 0,91, 1.27 /611,2s, gém dimetilek/, 3.3 3.6 /2H, m, imidazolidin CH2/, 3.70-4.0 /2H, m, imidazolidin Cll2/, 4.13 /III, s, C-3 proton/, 5.37 /IH, s, C-5 proton/, 5.54 /1H, s, a proton/, 7.40 /5H, m, aromás protonok/, 8,08 /1 H, s, NHCHO/; ÍR spektrum: 7max /KBr/ 1530, 1600, 1655, 1715,1765 cm"1. MIC /pg/ml/ P. mirabilis 889 1.0. 12. példa 6 a formamido 6 ß [ 1) 2 /3 (metil szulfonil)-2- -0X0 imidazolidin 1 il karbonil-amino/-2-fenil aceiamido] penidllánsav nátriumod jónak előállítása 0,29 g /0,5 mmól/ 6 a formamido 6 ß-/D-2- amino-2 -fcnil-acetamido/ penicillánsavat feloldunk 10 ml diklór metánban, és az oldatot 0,13 ml /0,94 m-mól/ trietil aminnal és 4A jelű mulekula szűrővel együtt keverjük 30 percig, majd leszűrjük. A szűilctet 0°C-ra hűtjük és 5 ml diklór metánban oldott 0,11 g /0,5 mmól/ 3 - -(metil—szulfonil) 2-oxo imidazolidin 1 —íl karbonil kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet szobahőrmérsékleten 2 óráig keverjük és az oldószert elpárologtat]uk.A maradékot etil acetát és víz elegyében feloldjuk, és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist 1 normál nátriumhidrogén karbonát -oldattal kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat etil ■ acetáttal mossuk, majd 1 nromál sósavoldattal, 1,5 pll-ra savanyítjuk. A terméket ctilacetáttal extcaháljuk, tömény sóoldattal mossuk, szárítjuk cs bepároljuk. Az így kapott szabad savat vízben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
