188983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás formamidil-béta laktámok előállítására
1 188983 2 hidrofuránban és az oldatot 25 mg / 0,25 mmól/ trietil-aminnal kezeljük, majd jégfürdő hőmérsékletére hűtjük. 12 súly/térfogat százalékos toluolos foszgénoldatot adunk hozzá /250 jug/ és az elegyet 0°C-on egy óráig keverjük. A foszgén feleslegét vákuummal eltávolítjuk, a kapott szuszpenziót pedig lehűtjük és egy részletben hozzáadjuk 75 mg/ 0,25 minól/ 6 a-formamido-ampicülin és 35 £tg. /0,25 mmól/ trietilamin 8 ml tetrahidrofurán és 2 ml víz oldatához jégfürdő hőmérsékletén. A reakcióelegyet 0°C- on fél óráig keverjük, majd ezt követően szobahőmérsékleten további egy óráig, miközben az elegy pH-ját mindvégig 7,5-en tartjuk trietil-amin hozzáadásával. A terméket hígított nátriunr-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk és etil—acetáttal mossuk. A vizes bázist nátrium— -kloriddal telítjük és 1,5 pH-ra savanyítjuk. A terméket ezután 1:1 arányú etil -acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháijuk. Az extraktumokat tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 20 mg szabad savat kapunk. Ezt metanolban feloldjuk és elméleti mennyiségű 2 normál nátrium-etil-hexanoáttal kezeljük, mely metil-izobult-ketonban van oldva. Éter hozzáadására a termék kicsapódik, melyet leszűrünk aceton és éter clegycvel jól kimossuk. Szárítás után 20 mg terméke ^kapunk. Kitermelés 12%. IR spektrum: 7m /KBr/ 1765, 1660,1600,1535 cm-1; NMR spektrum: o /D20/ 0.91 és 1.28 /6H, 2s, gém dimetijek/, 4.17 /IH, s, C-3 proton/, 5.33 / 1H, s, C-5 proton/, 5.58 /1H, s, a-proton/, 7.30-7.60 /IOH, m, aromások/, 7.79 /1H, s, pirimidin proton/ és 8.10 /lH.s.NHC-HO /. MIC /pg/mt/ P. mirabilis 889 5.0. 8 * 8. példa 6 a formamido 6 ß-/ 1) 2-amino-2~fenil acetárnido/-pemcHldnsav előállítása a/ 6 a amino -6 /3-/D-2-/4-nitrobenziloxi-karbonil-amino/-2-fenil- acetamidoj-penicillánsav benzilészter előállítása. 1,8 g /30 mmól/ 6 a-metiltio-6 )3-[ D-2-/—nitrobenziloxi-karbonil-amino/-2-fenil-acetamido]-penicillánsav -benzilésztert feloldunk 25 ml dimetil-formamidban -40°C-on nitrogén atmoszférában és az oldatot 3 ml dimetil-formamidban oldott 0,98 g /31 mmól/ merkuri-acetáttal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 0°C- ra hagyjuk felmelegedni 1 óra leforgása alatt, éterre öntjük, vízzel majd tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. 0.97 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 57%. NMR spektrum: 5 /CDC!3/, 0.96,1.19 /6H, 2s, gém dim'etilek/,2.74 /2H, m, NH2/, 4.38 /H/, s, C-3 proton/, 5.15 /4H, s, ArCll2/. 5.41 /1H, s, C-5 proton/, 5.53 /1H, m, « proton/, 6.89 /1H, m, NH/, 7,36 /12H, m, aromás protonok/, 7.90-8.40 /3H, m, NH aromás protonok/; IR spektrum: 7max /CC2C12/ 1610, 1680, 1715, 1745, 1780 cm-1. b/ 6 a-formamido-6 ß -[ D-2-/4-nitrobenziloxi-karbonil -amino/-2-fenil-acetamido]-penicilliánsavbenzilészter előállítása. 0.97 g / 1,65 mmól/ 6 a-amino-6 ß-[ D-2-/4- nitrobenziloxi karbonil -amino/-2-fenil-acetamido]penicillánsav benzilésztert feloldunk 40 ml diklór-metánban és az oldatot 0°C-on 1,3 mj /16,5 mmól/ piridinnel, majd 0.73 g /8.2 mmól/ hangyasav -ecetsav-anhidridde! kezeljük. A reakcióelegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékleten egy óráig keverjük, majd 0,5 normál sósavoldattal, azután hígított nátriuin-hidrogén-karbonát-oldattal, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen tisztítva 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 59%. NMR spektrum: ő /CDC13/ 0.93, 1,17 /6H, 2s, gém dimetilekj, 4.41 / 1H, s, C-3 proton/, 5.16 /4H, s, ArCH2/ 5.64 /2H, m, oí- és C-5 protonok/, 6.89 / 1H, s, NH/, 7.39 /12H, m, aromás protonok/, 844 /3H, m, aromás protonok és CHO/, 8.85 /lH,m,NH/; IR spektrum: 7max /CH2C12/ 1605, 1690, 1740, 1785 cm *./ cl 6 a—formamido—6 /3-/D-2-amino-2-fenil-acetamido/-penicillánsav előállítása. 0,6 g /0,9 mmól/ 6 a-formamido-6 ß-[ D-2- —/4—nitrobenziloxi—karbonil-amino/—2—fenil—acetamido]-pcnicillánsav-benzilésztert feloldunk 5 ml tetrahidrofurán, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében, majd az oldatot hozzáadjuk 2,5 ml tetrahidrofurán, 5 ml etanol és 1 ml víz elegyében lévő 10% palládium-tartalmú szénhordozós palládium-katalizátorhoz /0,7 g/, melyet előzőleg már 15 percig hidrogéneztünk. Az elegyet 2 óráig hidrogénezzük, majd további /0,5 g/ katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést még 2 óráig folytatjuk. A katalizátort ezután leszűrjük és a megadott sorrendben először tetrahidrofuránnal, majd etanollal és vízzel mossuk. A szerves oldószereket elpárologtatjuk a szűrletből és vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, majd liofilizáljuk. 0,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 93%. NMR spektrum: ő /D20/ 0.96, 1.36 /6H, 2s, gém dimetilek/, 4.19 /1H, s, C-3 protonok/, 5.94 /1H, s,-proton/, 5.63 /IH, s, CHO/; IR spektrum: 7max /KBr/ 1600,1675,1765 cm"1. MIC /jUg/ml/ P. mirabilis 889 25. i 9. példa 6 a formamido- 6 ß-[ D 2-amino -2-/4-hidroxi-fenilj -acetamido \- penicillámav előállítása a/ 6 a-amino-6 ß -[ D-2-/4-nitrobenziloxi-karbonilamino/-2-/4-benziloxi-karboniloxi-fenil- acetamido ]-pencillánsav-benzilészter előállítása. 0,84 g 6 a -amino- 6 ß-[ D-2—/4—nitrobenziloxi -karbonil-amino/-2-/4-benziloxi-karboniloxi-feníl/ -acetamido]-pcnicillánsav-benzilésztert feloldunk 20 ml dimetil-formanüdban és az oldatot -40°C-ra hűtjük, majd 3 ml dimetil-formamidban oldott 0,34 g /1,03 mmól/ merkuri-acetáttal, és ezt követően 1,1 ml dimetil— ’ -formamidban oldott 0,019 g /1,1 mmól/ vízmentes ammóniával kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-ra hagyjuk felmelegedni 1,5 óra leforgása alatt, majd éterre öntjük vízzel és tömény konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bcpároljuk. 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés 43%. NMR spektrum: ő/CDCl3/ 0.96, 1.19 /6H, 2s, gém dimetilek/, 2.57 /1H, m, NH2/, 4.34 /1H, s, C-3 proton/, 5.16 i/5H, m, ArCH2 és a-proton/, 5.39 /1H, s, C-5 proton/,. 6.63 /111, m, NH/, 7.37, 7.42 /12H, 2s,+ m, aromás protonok és NH/, 8,08/2H,m, aromás protonok/; IR spektrum: ymax /CH2C12/ 1610,1680,1770 cm 1. b/ 6 a-formamido-6 ß [ D -2-/4-nitrobenziloxi-kar-15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
