188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 10 ml benzil-alkoholt lehűtünk -5°C—ra 6s hozzácsepegtetünk 1,7 g tionil -kloridot, majd az így nyert oldathoz 1,1 g (d) lépes szerint előállított racéni aminosavat adagolunk, hagyjuk a hőmérsékletét 0°C-ra emelkedni és a reakciókeveréket 17 órán át 5°C hőmérsékleten keverjük. Ezután a benzil-alkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diizopropil-éterrcl elkeverjük. Hozam:l,l g. ‘H-NMR (DMSO-d6): 1,0—3,0 (m, 5H), 3,2 - 4,8 (m, 8H),5,2 (s, 2H), 7,4 (széles, 5H),9,2 - 10,5 (széles,2H). (0 N-(l-S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S -alanil -1R,2R,4S,6S,7S—triciklo[5.2.1.02-6] 3-azadekán—4 -karbonsav -benzil—észter előállítása 10 ml vízmentes dimctil—formamidhoz jéghűtés mellett egymást követően 0,96 g N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) S-alanint, 0,46 g hidroxi-benztriazolt, 1 g (e) lépés szerint előállított benzil-észtert, 0,7 g diciklohexil -karbo-díimidet és 0,4 g N-etil-morfolint adagolunk, majd az egész keveréket szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután 12 ml ecetészterrel hígítjuk és a kiváló csapadékot leszivatjuk, az oldószert ledesztiláljuk, a maradékot éterben felvesszük, telített nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradék mennyisége 1,7 g, amelyet szilikagélen 8:2 arányú ciklohexán/ecctészter eleggyel diaszteronierjeire választunk szét. A gyorsabban mozgó fázis 100 mg N—(1—S—karbetoxi—3 feníl -propíl)-S-alanil-lS,2S,4R,6R,7R-tricíklo [5.2.1.02 6]-3-aza -dekán-4-karbonsav-benzil-ész• tért tartalmaz, m/e: 532, Rf= 0,52 (SiO^, ciklohexán/ecetészter 1:1). A lassabban mozgó fázis 400 mg N -(1 —S— karbetoxi— —3 - feníl—propil)—S—alanil—lR,2R,4S,6S,7S—triciklo [5.2.1,02-6] —3—aza-dekán-4 -karbonsav-benzil-észtert tartalmaz, m/e 532, Rf= 0,43 (Si02, ciklohexán// /ecetészter 1:1). (g) N-(l -S-Karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-1R ,2R ,4S ,6S ,7 S -triciklo[ 5.2.1.02 •6 ] -3 -azadekán—4-karbonsav-hidroklorid előállítása 350 mg (f) lépés szerint előállított N—(1 — —S— karbetoxi -feníl -propil)-S—alanil—ÍR,2R,4S,6S, 7S—triciklo[5.2.1 .Û2-6]—3~aza-4-karbonsav-benzil—észtert 10 ml etanolban oldunk és 30 mg 10%-os szénhordozójú palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd a katalizátort leszívatjuk, az oldatot vákuumban betöményítjük, maradékot ecetészterben oldjuk és az oldatot etanolos sósavval megsavanyítjuk, végül centrifugáljuk. A maradékot düzopropil—éterben elkeverjük. Hozam: 270 mg, o.p.: 162—163°C /bomlik/, Rf= 0,42 (Si02, metiién—klorid/metanol 8:2). 2. példa N -{1—S -Karbetoxi -3—fenil -propil) ~S—alanil-IS, 2S,4S,6R,7R -triciklo[5.2.1.02 61 ~aza -dekán-4 —karbonsav hídroklorid előállítása Az (le-lg) példákban leírtak szerint eljárva 1 S,2S,4S,6R,7R-triciklo[5.2.1,02 6] -3-aza—dekán—4—karbonsavból kiindulva a cím szerinti terméket állítjuk elő. 3. példa N-(l-S -Karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil -IS, 2R ,4S ,6S ,7R—tricik!o[5.2.1.02 6 ] —3—aza—dekán -4— -karbonsav előállítása (a) (±) Exo—triciklo[6.2.1 .O2-7!-3—aza-4-oxo—-undokán előállítása 6 A fenti vegyületet (±)-cxo-triciklo[5.2. 1,02-6]-3 -oxo-dckánból (J. Org. Chcm. 32,3120 /1967/) kiindulva, az la) példában leírtak szerint állítjuk elő, majd a laktám-keveréket szilikagélen 9:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel szétválasztjuk. Rf=0,49 (Si02, CH2C12/CH30H 9:1), o.p.: 178 - -180°C. (b) (±)Exo—triciklo[6.2.1.02-7]~3—aza—4—oxo— —5,5 —diklór—undokán előállítása A fenti vegyi,letet az (a) lépés szerint előállított vegyületből kiindulva az lb) példa szerinti eljárással állítjuk elő. O.p.: 240°C, Rf= 0,48 (Si02, CH2C12/CH30H 955). .(c) (±)Exo-triciklo[6.2.1.02-7]-3-aza-4-oxo— —5—klór -undekán előállítása A fenti vegyületet a (b) lépés szerint előállított diklór-laktámból kiindulva az le) példánál leírt eljárás szerint állítjuk elő. Rf= 0,26 (Si02, CHjCh/CHjOH 95:51-(d) lS,2R,4S,6S,7R-Triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza-dekán—4-karbonsav és tükörképizomerje és 1R,2S, 4R,6R,7S-triciklo[5.2.1.02 6]—3—aza—dekán—4 -karbonsav és tükörképizomerje 1:1 arányú keverékének előállítása A fenti vegyületeket a (c) lépés szerint előállított mono-laktám vegyületből kiindulva az 1 d) példánál leírt eljárás szerint állítjuk elő. _ Rf= 0,54 (Si02, CH2C12/CH30H/CH3C00H/H20 20:15:2:4), NMR (D20): 0,9 - 1,6 (m, 8H), 2,1- 2,5 (m, 3H),3,4 — 4,0 (m, 2H). (e) lS,2R,4S,6S,7R-Triciklo[5.2.1.02-6]-3-aza— -dekán-4-karbonsav-benzil-észter és tükörképizomerje és 1R ,2S,4S ,6R ,7S-tricikIo[5.2. 1.02-6]-3-aza-dekán-4-karbonsav-benzil-észter és tükörképizomerjei 1:1 arányú keverékénekelőállítása A fenti vegyületeket a (d) lépés szerint előállított aminosav—keverékből kiindulva az le) példá-í nál leírtak szerint állítjuk elő. Rf= 0,31 diasztereomer I (Si02, CH2C12/CH20H 95:5) Rf= 0,26 diasztereomer II A keveréket N-acilezés után szilikagélen való kromatografáiással választjuk szét a két racém diasztereomerre. (f) N—(1 —S—Karbetoxi—3—fenil—propil)—S—alanil -IS,2R,4S,6S,7R-triciklo[5.2.1 .02-6]—3—-aza—dekán—4—karbonsav—benzil—észter, N— -( 1 —S-karbetoxi-3-fenil—propil)—S—alanil-lR^S^R.óRJS-triciklo^.l ,02-6]-3- -aza -dekán -4-karbonsav-benzil -észter, N— -(l-S—karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lR,2S,4S,6R,7S-triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza—dekán—4—karbonsav—benzil—észter és N— —(I—S—karbetoxi—3—fenil—propíl)—S—a[anil— — 1S,2R,4R,6S,7R—triciklo[S.2.1.02-6 ]—3— —aza—dekán—4—karbonsav—benzil-észter keverékének előállítása A fenti vegyületeket a 3ej példa szerinti ben7 zil-észter-keverékéből kiindulva az lf) példánál leírt eljárás szerint állítjuk elő. A diasztereomer keveréket szilikagélen metilénklorid/ecetészter 99:1 — 8:2 arányú keverékeivel választjuk szét. Diasztereomer A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
