188978. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triciklo (5.2.1.0)2.6-3-aza-dekán-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188978 2 Rf= 0,134 (Si02, mctilén-klorid/ccetészter 95:5) m/c = 532 Diasztereomer B Rf= 0,126 (Si02, mctilén-klorid/ecetészter 95:5) m/e = 532, Diasztereomer C Rf= 0,105 (Si02, metilén-klorid/ecetészter 95:5)m/ / c= 532 Diasztereomer o Rf = 0,074 (Si02, metilén-klorid/ecetészter 95:5), ml /c= 532 (g) N—Cl —S—karbetoxi—3—fenil—propil)—S—alanil— 1S,2R,4S,6S,7R—triciklo[5.2.1.026]—3—aza—dekán—4—karbonsav-hidroklorid, N—(1 -S-karbetoxi-3 -fenil-propil) -S-alanillR,2S,4R,6R,7S-triciklo[5.2.1.02-6]—3—aza-dekán -4-karbonsav—hidroklorid, N-(l-S-karbetoxi—3-fentf—propil)—S-alanillS,2R,4R,6S,7R-triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza-dekán-4-karbonsav-hidroklorid N-(l S karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil- 1 R,2S,4S,6R,7S-triciklo[5.2.1,02-6]-3-aza—dekán -4 -karbonsav—hidroklorid, vegyülitek előállítását úgy végezzük, hogy a (g) lépés szerint előállított A, B, C és D diasztereomereket az lg) példában leírt eljárás szerint átalakítjuk. Diasztereomer A’ Rf= 0,191 (Si02, metilén-klorid/metanol 9:1) m/e= = 514 mint trimetil -szilil-származék, Diasztereomer B’ Rf= 0,231 (Si02, metilén-klorid/metanol 9:1) m/e= = 514 mint trimetil—szilil származék, Diasztereomer C’ Rf= 0,301 (Si02, metilén-klorid/metanol 9:1) m/e= = 514 mint trimetil—szilil—származék, Diasztereomer D’ Rf= 0,358 (Si02, metilén-klorid/metanol 9:1) m/e= = 514 mint trimetil -szilil—származék. 4. példa N-( 1 -S-Karboxi-3—fenil-propil)-S-alanil- ÍR ,2R, 4S,6S,7S-triciklo[5.2.1.02 6]-3-aza-dekán-4-kar-bonsav előállítása 1 g lg) példa szerint előállított észtert 20ml dimetoxi-etánban oldunk, hozzáadunk 1 csepp hígított indikátor oldatot, például brómtimolkéket, és állandó erőteljes keverés közben 5 perc alatt ekvivalensmennyiaégű 4 n vizes kálium-hidroxid oldatot, úgy hogy a reakció befejezésekor a pH értéke 9—10 legyen. Ezután a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk, a pH értékét 4-re állítjuk be, vákuumban betöményítjük és a maradékot ecetészterben felvesszük, szűrjük és * az oldatot betöményítjük. Ily módon 0,75 g cím szerinti terméket nyerünk, m/e = 414. 5. példa N-( 1-S -Karboxi-3-fenil-propil)-S—alanil-IS ,2R, 4S,6S ,7R-trjciklo[5.2.1.02-6]-3 -aza—dékáni-karbonsav, N—(l—S—karboxi—3—fenil—propil)—S— alanil— IR, 2S, 4R,6R ,7S—triciklof5.2.1.02-6 ] -3-aza—dekán—4—karbonsav, N—( 1 —S —karboxi—3—fenil—propil) -S-alanil -1R,2S, 4S ,6R ,7S — trjciklo[5.2.1.02 •6 ] —3—aza -dekán —4 -karbonsav. N -( 1 — S—k arboxi -3-fenil -propil) -S -alanil- IS ,2R, 4R,6S,7R—triciklo[5.2.1.02 6]—3-aza-dekán—4—karbonsav vegyületek előállítását a 4. példában leírtak szerint a 3g) példában ismertetett A‘, B’, C és D' diasztereomcrek elszappanosításával végezzük, 6. példa-N—(1 -S-Karbetoxi-3 -oxo-3-fenil-propil) -S-alanil-benzil-észter előállítása 65,7 g 4—fenil-4--oxo—butén—2—karbonsav— -etil-észtert (benzoil-akrilsav-etil-észtert) 225 ml etanolban oldunk, hozzáadunk először 1 ml trietil— —amint, majd szobahőmérsékleten, 90 ml etanolban oldott 70 g S-alanil-benzil-észtert és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd lehűtjük. Kristályosítással 94,3 g S,S-izomer válik ki. OP. : 73 - 74°C, [ a J2,0 = + !7,8° (c = 1, CH3OH) 7. példa N-(l -S-Karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil) -S— -alanil előállítása 0,5 g 6. példa szerint előállított vegyületet 40 ml etanolban oldunk és 0,1 g 10%-osPd/C katalizátoron normál nyomáson hidrogénezzük. Hozam: 300 mg, o.p : 210-220°C. 1H -NMR (DMSO-d6) : 1,0 -1,4 (t, 6H), 3,2 -5,0 (m, 8H), 7,2 — 8,2 (m, 5H). 8. példa N-(l—S—Karbetoxi-3—oxo-3-fenil-propil)-S— -alanil-ÍR,2R ,4S ,6S ,7S-triciklo[5.2.1,02 6]-3- -aza-dekán-4-karbonsav-benzil-észter előállítása "A vegyületet az le) példa szerint előállított benzil-észter keverékből és a 7. példa szerint előállított S—alanilból kiindulva az 10 példánál leírtak szerint állítjuk elő. A diasztereomereket szilikagélen való kromatografálással választjuk szét. 9. példa N(l-S—Karbetoxi-3—oxo-3—fenil-propil)-S-alanil -1R ,2R ,4S ,6S ,7S -triciklo[5.2.1,02 6 ] -3 -aza-dekán—4 -karbonsav előállítása 1 g 8. példa szerint előállított benzil—észtert 30 ml etanolban oldunk és 100 mg 10%-os Pd/C katalizátoron normál nyomáson hidrogénezünk és 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort leszívatjuk és az oldatot betöményítjük. Hozam: 750 mg (olaj). A 3a) példa szerint előállított aminosav-benzil-észterből kiindulva a 8. és 9. példánál leírt eljárás szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő: N--(l -S-karbetoxi-3-oxo-3-fenil-propil)-S-alanil -1S,2R,4S,6S,7R-triciklo[5.2.1.02 6 ] —3-aza-dekán-4-karbonsav, N -(1 -S-karbetoxi—3-oxo-3-fenil—propil)—S-alani]-lR,2S,4R,6R,7S-triciklo[5.2.1.026]-3-aza-dekán -4—karbonsav, N -(1 -S—karbetoxi—3—oxo—3—fenil -propil)-S-alanii -1R ,2S ,4S ,6R ,7 S -triciklo[5.2.1.02 6 ] -3 -aza-dekán -4—karb onsa v, N -(1—S—karbetoxi—3—oxo—3—fenil—propil)-S—alanil—IS,2R,4R,6S,7R—triciklo[5.2.1 .02-6]—aza -dekón-4—karbonsav. S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
