188975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-amino-1-fenoxi-2-propanol-származékok előállítására
1 188975 2 esetén, ahol az izoprenalin dózis 100 pg/kg-ra növekedett, a szapora szívverést okozó hatás kisebb volt, tpint a 0,3 pg/kg dózisú izoprenalin kontroll szapora szívverést okozó hatása. A magas vérnyomást noradrenalinnal /4—(2—aminő- 1-hidroxi-etil -1,2-benzoldiol/ is csökkentettük : 1 jcíg/kg dózisú noradrenalin esetén a systoles vérnyomás 221 Hgmm-re csökkent, míg a kontroll állatok esetén 280 Hgmm volt. B/ Izolált tengerimalac artéria 5 tengerimalacból izolált jobboldali artériát használtunk a CRL 058 pA2 értékének meghatározására az izoprenalin szívműködés gyorsaságát be- . folyásoló chronotropikus) hatásához viszonyítva, 15 perces érintkezés után az átlagos. pA2 8,21 ± 0,272 volt. Ezen az artérián az inotropikus (a szív systolás összehúzódásának erejére irányuló) és chronotropikus hatását is mértük: átlagolás "nem volt végezhető, mivel a koncentrációk és az adagolás módja változott. A CRL 41 068 inotropikus+ és chronotropikus+ hatással rendelkezik, mely hatás az első koncentrációnál a legnagyobb, bármely is legyen az (3 x 10 tói 10 ~6 mól - koncentráció-intervallumban). Másrészt, ha például 10 ~6 koncentrációjú oldattal kezeljük az állatokat alacsonyabb koncentrációk után, melyek serkentő hatásúak voltak, ez az 10-6 mólos koncentráció inotropikus " és chronotropikus hatású ( ez a jelenség arra enged következtetni, hogy katecholaminok szabadulnak fel). Cl Altatott patkányok Normális vérnyomású patkányokat altattunk 75 mg/kg i. p. pentobaibitáliai (5 —etil —5 —(1 —metil— - butilj—2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)—pirimidin—trión— mononátriumsó), majd 1 mg/kg i. p. atropint (endo (+)—oc:(hidroxi—metiI)-benzo—ecetsav—8—metil— azabiciklo—[3, 2,1] -okt—3—il—észter) adunk nekik. A nyaki veró'ér vérnyomását es a vérnyomás integrálásával a szívverésük sebességét mértük. Egy torokhoz tartozó vénát katétereztünk meg az injekciózás céljából. Ha szükséges volt, az altatást további pentobarbital szubkután adagolásával tar_ toltuk fenn. 1/ A hatásos ß—blokkoló dózis meghatározása 3 patkány kapott intravénásait CRL 41 058-at egymást kővető 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg és ha lehetséges, 30 mg/kg dózisokban. Azt a dózist határoztuk meg, amely 0,03—0,3 /rg/kg i.v. izoprenalin /a szívverést 30-ról 50 ütés/perc—re emelő dózis/ (tachiardikus) hatását blokkolja. Úgy találtuk, hogy ez a dózis 1 mg/kg i.v. 2/ A ß—blokkoló hatás időtartama 5 patkánynak adtunk 1 mg/kg CRL 41 058-at intravénásán. Megfigyeltük, hogy — a diasztolés vérnyomás nem változott, 51 Hgmm körül maradt, — a szívverés lelassult, 5 perc alatt 345-ről 290 ütés/percre /16%-kal/ csökkent, a maximális szívverés lassulást 20 perc elteltével észleltük: 280 ütés/perc /19%-os csökkenés/.90 perc elteltével a szívverés 307 ütés/perc volt /11 %-os csökkenés/. Továbbá 0,03 pg/kg i.v. izoprenalin a következő fizikai paraméterek csökkenését eredményezte: — a vérnyomás 91 Hgmm-ről 65 Hgmm-re csökkent, 1 mg/kg i.v. CRL 41 058 adagolása után a vérnyomás 8 Hgmm-re csökkent (69%-os csökkenés a kontroll változáshoz képest) 5 perc után és a 2 órás megfigyelés alatt — a szívverés 345-ről 384 ütés/percre növekedett (39%-os növekedés), a szapora szívverést teljesen meggátolja a CRL 41 058 hozzáadása 5 perc elteltével, 20 perc után a szívverés sebessége eredeti értékének 50%-ára csökken, majd 60 perc múlva az eredeti értékének 92%-a. Végül 5 patkány esetén, amely a hatóanyag helyett pszichológiai szérumot kapott, megfigyeltük, hogy —a vérnyomás állandó maradt, a vérnyomás izoprelanin hozzáadására 40%-kal csökkent a vizsgálat folyamán,-a szívverés 28 iités/perccel csökkent további, az altatás fenntartásához szükséges pentobarbi— tál adagolása után, a szapora szívverés, melyet az; izoprenalin váltott ki, a 2 órás megfigyelés során változatlan maradt. I)/ Ébren lévő patkány 6 genetikusán alacsony vérnyomású patkányt, melyekbe combcsonti artériás katétert ültettünk be, 20 mg/kg p.o. CRL 41 058-val kezeltünk. A vérnyomás leesett, 191-ről 167—Hgmm-re csökkent 6 óra alatt (13%-os csökkenés, statisztikusan igen eltérő értékek). A szívverés 5 perc elteltével csökkent, 382-ről 322— ütés/percre esett le (15%os csökkenés, statisztikusan jelentős eltérések), a maximális szívverés lassulást 2 óra után észleltük (305 ütés/perc, 20%-os csökkenés, statisztikusan jelentős eltérések), majd 7 óra elteltével 322 ütés/perc szívverést (15%-os csökkenés, statisztikusan jelentős eltérések) mértünk. 24 órával a CRL 41 058 hozzáadása után megfigyeltük, hogy a vérnyomás elérte a kontroll értéket, a szívverés ismét 330 ütés/perc lett (13%-os csökkenés, jelentős statisztikai eltérések). F / Következtetés A fenti vizsgálati eredményekből az következik, hogy a CRL 41 058 igen jó ß—blokkoló hatású vegyület. Klinikai vizsgálatok bebizonyították, hogy humán kezelésre a CRL 41 058 40-5Ö mg-os /2 vagy 3 alkalommal elosztva/ adagokban 2—6 héten keresztüli adagolásban a legalkalmasabb. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új, (I) általános képletű vegyületek addiciós sóik előállítására — mely képletben R jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
