188943. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fungicid-hatású triazol-származékok előállítására
1 188 943 2 A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletü triazolszármazékok előállítására. E vegyületek fungicid hatást mutatnak, és a humán gyógyászatban, állatgyógyászati kezelésre, valamint a mezőgazdaságban alkalmazhatók. Az (1) általános képletben R jelentése adott esetben 1-3-szorosan szubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szereplhet egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, vagy trifluor-metil-csoport, n értéke 0 vagy 1-4 közötti egész szám. A találmány tárgyához tartoznak az (1) általános képle tű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, valamely (II) általános képletű oxirán-származékot, a képletben R jelentése a fenti, 1,2,4-triazollal, célszerűen egy bázis jelenlétében, vagy az 1,2,4-triazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, vagy b) olyan (1) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és R jelentése a fentiekben megadottal azonos, egy (V) általános képletű halogén-alkanol-származékot, ahol R jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, 1,2,4-triazollal egy bázis jelenlétében, vagy az 1.2.4- triazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, vagy c) olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 1. 2, 3 vagy 4, valamely (Va) általános képletű halogén-alkanol-származékot, ahol n értéke 1,2, 3 vagy 4, az 1,2,4-triazol egy alkálifémsójával reagáltatunk, A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport; a fenilcsoport célszerűen 1-3-szorosan, még előnyösebben 1-2 szeresen van szubsztituálva a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá trifluor-metilcsoport, R jelentése célszerűen 4-fluor-fenil, 4-klór-fenil, 4- trifluormetil-fenil, 2-fluor-fenii-, 2,4-diklór-fenil, 2,4-difluor-fenil, 2-fluor-4-klór-fenil, 2,5-difluorfenil, 2,4,6 trifluor-fenil vagy 4-bróm-2,5-difluorfenil, n értéke célszerűen 0, 1 vagy 2 legelőnyösebben 0 vagy 1. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol n értéke 0, olymódon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű oxirán vegyületet - a képletben R jelentése a fenti — 1.2.4- triazollal, célszerűen egy bázis, mint például kálium-karbonát jelenlétében reagáltatunk. Másik megoldás szerint az 1,2,4-triazol alkálifémsóit, így például a triazolnak nátrium-hidriddel készült sóját alkalmazzuk. A reakciót általában olymódon végezzük, hogy a reakcióban résztvevő komponenseket egy megfelelő oldószerben - így például dimetil-formamidban, 1-24 óra hosszat, max. 130 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a kapott terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. A (II) általános képletű oxiránokat ismert módon állítjuk elő, általában a (III) általános képle tű ketonokból kiindulva. A (111) általános képletű vegyületeket dimetiloxo-szulfónium-metiliddel reagáltatjuk; e vegyületet trimetil-szulfoxónium-jodidból állíthatjuk elő a) nátrium-hidridnek dimetil-szulfoxidos oldatával, vagy b) cetrimidnek (cetil-trimetil-ammónium-bromid) és nátrium-hidroxidnak víz és toluol elegyével vagy víz és 1,1,1-triklór-etán elegyével reagáltatva. A nátrium-hidrides reakciót általában úgy végezzük, hogy nátrium-hidridet trimetil-szulfoxónium-jodiddal szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezt követően dimetilszulfoxidot (DMSO) adunk cseppenként a reakcióelegyhez, mintegy 30 perc alatt. Ez idő eltelte után a (111) általános képletű ketonok dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk az elegyhez. A célvegyületet olymódon állítjuk elő, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékleten mintegy 1 óra hosszat kevertetjük. Abban az esetben, ha a reakcióhoz cetrimidet használunk, a reakciót úgy végezzük, hogy valamely (111) általános képletü ketont trimetil-szulíbxónium-jodiddal továbbá cetrimiddel keverünk össze 1,1,1-triklór-etán és vizes nátrium-hidroxid elegyében. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 70- 100 °C hőmérsékleten kevertetjük. Mindkét esetben a (II) általános képletű oxirán-vegyületet kívánt esetben elkülöníthetjük, de célszerű a kapott terméket in situ továbbreagáltatni. A (III) általános képletű keton-vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő, például az A reakcióvázlat szerint. Azokat az (I) általnáos képletű vegyületeket, ahol a képletben n jelentése O, a B Teakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. A képletekben Hal jelentése klór vagy brómatom. Az 1,2,4-triazol alkáli-fémsóit (pl. nátrium-hidridből és triazolból előállítva) használhatjuk az 1,2,4-triazol és kálium-karbonát elegye helyett. Egy jellemző megoldás szerint a (IV) általános képletű halogén-keton-szánnazékokat egy lítium-vegyülettel vagy Grignard reagenssel elkeverjük (például dietiléterben) -78 °C hőmérsékleten. A reagáltatást mintegy egy óra hosszat végezzük. Ezt követően a közbenső termékként kapott halogénalkanolt ismert módon különíthetjük el, amennyiben az szükséges. A kaptt (V) általános képletű halogén-alkanol-származékot és az 1,2,-4-triazolt ezután dimetil-formamidban melegítjük 50— 130 °C hőmérsékleten valamely bázis, így például kálium-karbonát, jelenlétében mintegy 24 óra hosszat. Az (IA) általános képletű vegyületet ezt követően ismert módon különítjük el. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben n értéke 1—4, a fenti módon leírtak szerint állíthatjuk elő, az (IA) általános képletű vegyületek előállításánál leírtak szerint. A reakció menetét a C reakcióvázlat szemlélteti. A képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom, n értéke 1-4. A reakciót a fentiekben leírtak szerint végezzük, így például a reakcióelegyet dimetilformamidban 1-24 óra hosszat, max. 130 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A kapott terméket ismert módon különítjük el. A kiindulási vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, így például a Da) vagy a Db) reakcióvázlat szerint. A képletekben n értéke 1—4. A találmány szerinti vegyületek optikailag aktív szénatomot tartalmaznak; ezért e vegyületek izomerek vagy racém elegyek formájában fordulhatnak elő. A találmány szerinti (1) általános képletü vegyületek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
