188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 937 2 hütjük és 20 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan csapadékot leszűrjük, a szűrletet 100 ml nemionos adszorpciós gyantát (Dianion HP—20) tartalmazó oszlopra viszszük. Az oszlopot vízzel mossuk, majd 20 %-os vizes metanollal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és 175 mg 7j3-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-[/2-pirro!idon- 3 - il/ - oximino) - acetamido] - 3 - /4 - karbamoil -1-piridinio-mctil/-3-cefém-4-karboxilátot kapunk halványsárga porként. Op.: 163-166 °C (bomlik). NMR(CF3C02C) 6: 2,5-3,0 (2H,m), 3,5-4,0 (4H,m), 5,2-5,5 (3H,m), 5,5-5,8 (lH,m), 5,9-6,2 (lH,m), 7,35 (lH,s), 8,4-8,7 (2H,m), 9,1-9,4 (2H,m). 13. példa 960 mg 7/3-[/Z/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-[/2-pirrolidon- 3-il/-oximino|-acetamido]-cefalosporin sav, 650 mg 4- /hidroxi-metil/-piridin, 4,5 g nátriumjodid és 3 ml víz elegyét 65—70 °C hó'mérsékleten keverjük 7 órán át, majd a 12. példában leírt módon feldolgozzuk. 150 mg 70 - [/Z/ - 2 - /2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] - 3 - [4 - /hidroxi - meti!/ - 1 - piridinio - metil] - 3 - cetem - 4 - karboxilátot kapunk halványsárga porként. Op.: 162—184 °C (bomlik). NMR (D,0) 5: 2,3-2,7 (2H;n), 3,1-3,7 (4H,m), 4,8-5,0 (211,m), 5,03 (2H,s), 5,24 (lH,d,J = 5Hz), 5,3-5,6 (lH,m), 5,93 (lH,d,J = 5Hz), 6,81 (lH,s), 7,8-8,2 (2H,m), 8,6—9,0 (2H,m). 14. példa 960 mg 7j3-[/Z/-2-amino-tiazol-4-iI/-2-[/2-pirrolidon-3- il/-oximino]-acetamido]-cefalosporin sav, 650 mg 3-hidroxi-metil-piridin, 4,5 g nátriumjodid és 3 ml víz elegyét a 12. példa eljárása szerint reagáltatjuk egymással. 83 mg 10 - [/Z/ - 2 - \2 - amino - tiazol - 4 - il/ - 2 - [12 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetamido] - 3 - [3 - /hidroxi - metil/ - 1 - piridinio - metil] - 3 - cefém - 4 - karboxilátot kapunk. Op.: 128—135 °C (bomlik). NMR (D20) 5: 2,1-2,8 (2H,m), 3,1-3,8 (4H,m), 4,86 (2H,s), 4,9-5,1 (2H,m), 5,27 (lH,d,J = 5 Hz), 5,3-5,6 (1 II,m), 5,83 (lH,d,J = 5Hz), 6,96 (lH,s), 7,7-8,2 (lH,m), 8,3-8,6 (lH,m), 8,6-9,1 (2H,m). A kiindulási vegyületek előállítása 1. 15,8 g ctil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol4-il]-2-/hidroxi-amino/ acetátot oldunk 70 ml dimetilszulfoxidban és 5,8 g vízmentes káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,6 g 3-bróm-2-pirrolidont adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 800 ml vízbe öntjük, és a kristályos csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A kristályokat kloroformban oldjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kloroformos oldatot vákuumban bcpároljuk, A maradékhoz 100 ml ctilacctátot adunk cs szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Kristályos csapadék válik ki, amit leszűrünk. 16,0 g etil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/oximinoj-acetátot kapunk. Op.: 209-210 °C. NMR (CDCI3) 6: 1,30 (3H,t,J = 7Hz), 2,1-2,6 (211,m), 3,1-3,6 (2H,m), 4,34 (2H,q,J = 7Hz), 4,90 (lH,t,J = 7Hz), 6,35 (lH,s), 7,0-7,6 (17H,m). 160 ml metanol és 30 ml vizes 2 n nátriumhidroxid clegyéhez hozzáadunk 16,0 g etil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/tiazon - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - acetátot és 30 percen át visszafoiyás mellett forraljuk az elegyet. Lehűtés után a kivált kristályos csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. A kristályokat 30 ml vízben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzió pH-értékét 2 n sósavval 3-ra állítjuk be. A kristályos csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 11,4 g /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4- il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsavat kapunk. Op.: 150-153 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6) ő: 1.8-2,4 (2H,m), 2,9-3,4 (2H,m), 4,63 (lH,t,J = 7Hz), 6,76 (lH,s), 6,9-7,6 (15H,m), 7,85 (III,s), 8,70 (1H,széles s). 2. 10,5 g meti!-L-fenil-alaninátot tartalmazó 100 ml dioxánhoz hozzáadunk 30 g /Z/-2-[2-/tiril-amino/-tiazoI-4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsavat és 60 ml metanolt és az elegyet 50 °C-ra melegítjük, hogy a csapadék feloldódjon. Az oldathoz 700 ml dioxánt adunk és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük (ezt a szűrletet I. szűrletnek nevezzük), és az így nyert 14,3 g nyersterméket 24 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldathoz 280 ml dioxánt adunk és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló kristályos csapadékot leszűrjük (ezt a szűrletet II. szűrletnek nevezzük). 12,2 g /Z/ - 2 - [2 - /tritil - amino/ • tiazol • 4 • il] - 2 • [/2 ■ pirro!idon-3-il/-oximino]-ecetsav (1 izomer) metil-L-fenil-aJaninát sót kapunk. f«ll)5 = —14,0° (C = 1, metanol). Ebből a sóból 12,2 g-ot oldunk 120 ml metanolban és 176 ml 0,1 n sósavat adunk az oldahoz. Az elegyet jeges hűtés mellett 2 órán át keverjük, majd a kristályos csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. 7,5 g /Z/-2- [2 - /tritil - amino/ - tiazol - 4 - iï" - 2 -1/2 -pirrolidon - 3- ii/-oximino]-ecctsavat (1-izomer) kapunk. A balraforgató izomer másik elnevezése; /Z/-2-[2-/triti!-amino/-tiazoI-4- il]-2-[/[3S]-2-pirrolidon-3-il/-oximino]-ecetsav. Op. : 142 143 °C (bomlik). [a]” = -38,8° (C = 1, dimetil-formamid) 3. A 2. pontban leírt eljárásban kapott 1. és II. szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 250 ml metanolban oldjuk, majd 450 ml 0,1 n sósavat adunk cseppenként az oldathoz. Az elegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd a kivált kristályos csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot metanollal mossuk és megszárítjuk. 20 g /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2- [/2-pirrolidon-3-i!/-oximino]-ecetsavat (főképp d-izomert tartalmaz) kapunk. Az így visszanyert 20 g /Z/-2-[-/tritilamino/-tiazol-4-il]-2-[/2-pirrolidon-3-il/-oximino] - ecetsavat, és 40 ml metanolt hozzáadjuk 7,0 g metil-D-fenilaianinátot tartalmazó 70 ml dioxánhoz és az. elegyet 50 °C-ra melegítjük, hogy a csapadékot feloldjuk. Ezután az oldathoz 450 ml dioxánt adunk és 4 órán át szobahő5 1C 15 20 25 30 35 43 45 50 55 60 05 10
