188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 937 2 mérsékleten keverjük. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük. A kapott 13,3 g nyersterméket 20 ml metanolban oldjuk, majd 260 ml dioxánt adunk az oldathoz és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük. 12,0 g /Z/-2-[2-/tritil-aniino/tiazol - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino] - ecetsav (d-izomer) metil-D-fenil-alaninát sót kapunk. [a]pS =+13,9° (C = 1, metanol). A fenti 12,0 g sót 120 ml metanolban oldjuk és 174 ml 0,1 n sósavat adunk az oldathoz, majd jeges hűtés közben 2 órán át keverjük. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. 7,3 g /Z/-2-[2-/tritilamino/ - tiazol - 4 - il] - 2 - [/2 - pirrolidon - 3 - il/ - oxiinino]-ecetsavat (d-izomer) kapunk. A jobbraforgató izomer másik elnevezése: /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4- il]-2-[//3R/-2-pirrolidon-3-il|-oximino]-ecetsav. Op.: 143—144 °C (bomlik). [a]” * +37,4° (C = 1, dimetil-formamid). 4. 2,7 g etil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2-[/hidroxi-imino//-acetátot oldunk 12 mi dimetilszulfoxidban és 1,0 g vízmentes káliumkarbonátot adunk az oldathoz nitrogéngáz alatt. A keveréket 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 g l-metil-3-bróm-2-pirrolidont adunk hozzá és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízbe öntjük és a kiváló kristályos csapadékot leszűrjük. A kristályos anyagot etilacetátban oldjuk és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropil-éter segítségével kristályosítjuk, majd leszűrjük. 2,1 g etil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/*tlazol-4-il|-24/l-inetil-2- pirrolidon-3-il/-oximino]-acetátot kapunk. NMR (CDCls) 5: 1,30 (3H,t,J = 7Hz), 2,0-2,7 (2H,m), 2,88 (3H,s), 3,0-3,6 (2H,m), 4,34 (2H,q,J = = 7Hz), 4,92 (lH,t,J = 7Hz), 6,54 (lH,s), 6,87 (111,s), 7.0— 7,5 (15H,m). 2,7 g etil-/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]-2-[/l-metiI- 2-pirrolidon-3-il/-oximino]-acetátot szuszpendálunk 27 ml metanolban és 4,9 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az elegyet 20 percen át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban betöményítjük, hogy a metanolt eltávolítsuk. A maradékot 3 pH-ra állítjuk be 2 n sósav segítségével és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, A maradékot ezután éter segítségével kristályosítjuk, és a kristályokat leszűrjük. 2,15 g/Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol - 4 - il] - 2 - [/I - metil - 2 - pirrolidon - 3 - il/ - oximino]-ecetsavat kapunk. Op.: 142-145 °C (bomlik). NMR (DMSO-d6) 5: 2,0-2,5 (2H,m), 2,77 (3H,s), 3.1- 3,4 (2H,m), 4,78 (lH,t,J = 8Hz), 6,87 (111,s), 6,9-7,5 (I6ll.m). 5. 1,3 g /Z/-2-[2-/tritii-amino/-tiazol-4-il]-2-hidroxiimino-ecetsavat oldunk 10 ml dimetil-formamidban és 0,24 g nátriumhidridet (60 %-os olajos diszperzió/ adunk hozzá, majd a keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,65 g 3-bróm-2-piperidont adunk hozzá és szobahőmérsékleten további 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etilacetát-tetrahidrofurán (1:1) eleggyel mossuk. A vizes fázis pH értékét 3ua állítjuk be 10 % sósav segítségével és etilacetáttetrahidrofurán (1:1) elegyével extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Ezután a maradékhoz étert adunk és a kapott porszerű' csapadekot leszűrjük. A porszeríí anyagot (1,3 g) szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (eluens: metanol-kloroform, 1:4). 0,85 g /Z/-2-[2-/tritil-amino/-tiazol-4-il]- 2-[/2-piperidon-3-il/-oximino]-ecetsavat kapunk. Op.: 145—150 °C (bomlik). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7/3-[(Z)-2-(2-aminotiazol - 4 - il) - 2 - oximino - acetamido] - 3 - cefém - 4 - karbonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése acetoxicsoport vagy ( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoport és R3 jelentése karboxiesoport; vagy R2 jelentése a (IX) általános képletű csoport; R3 jelentése karboxilátocsoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport vagy karbamoilcsoport; és n jelentése 2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a) i) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése védőcsoport, R1 és n jelentése a fentiekben megadott, vagy ennek reaktív származékát kondenzáljuk egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával, ahol R5 jelentése karboxiesoport vagy védett karboxiesoport, amennyiben R2 jelentése acetoxicsoport vagy (l-iiietiI-lH-tclrazol-5-il)-tio-esoport: vagy R5 jelentése -COO~ csoport, amennyiben R2 jelentése (IX) általános képletű csoport, és Y jelentése a fentiekben megadott, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületről, ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fent megadott, H) a vödőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és ;ii) kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy b) az (la) általános kcpletű 7j3-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-acetamido] -3-cefem-4-karbonsav-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol R! jelentése hidrogénatom vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoport; R6 jelentése (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csoport és R3 jelentése karboxiesoport: vagy R6 jelentése (IX) általános képletű csoport; R3 jelentése -COO~ csoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport vagy karbamoilcsoport; és n jelentése 2 vagy 3, (i) egy (V) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és R1, valamint n jelentése a fentiekben megadott, reagálhatjuk egy (X) általános képletű piridin-vegyülettel, ahol Y jelentése fent megadott, vagy ( 1-metil-5-merkapto)-tetrazollal vagy sójával, (ii) amennyiben R7 jelentése védőcsoport, a védőcsopo tot eltávolítjuk, és • (iii) kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk. 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
