188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
I 188 917 2 A találmány tárgya eljárás űj 3-cefém-4-karbonsavszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyszerészetilcg elfogadható sóikat állítjuk elő, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy alacsony szénatomszámú alkilcsoport; R2 jelentése acetoxicsoport vagy (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-csopoit és R3 jelentése karboxiesoport; vagy R2 jelentése a (IX) általános képletű csoport, R3 jelentése karboxiláto-csoport (-COOH") és Y jelentése hidrogénatom, hidroxi-metil-csoport vagy karbamoil csoport; és n jelentése 2 vagy 3. A találmány tárgya további eljárás mikroba ellenes gyógyszerészeti készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az (I) általános képletű cefalosporin vegyületet vagy annak sóját tartalmazza és inert hordozóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű cefalosporin vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mikroba ellenes hatást mutatnak a mikroorganizmusok széles körével, például Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben és baktériumellenes szerként használhatók mint állati tápanyag adalékanyagai vagy melegvérű állatok és ember kemoterápiás kezelésére alkalmazott anyagokként, Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzéses betegségek kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az (I) általános képletben R’ hidrogénatom, alacsony szénatomszámú alkiicsoport, mint metilcsoport, etilcsoport vagy propilcsoport; R2 jelentése acetoxicsoport vagy ( 1-metil-lH-tctrazol-5-il)-tiO'CSoport, és R3 jelentése karboxiesoport; vagy R2 jelentése a (IX) általános kcpletű csoport, R3 jelentése karboxiláto-csoport és Y jelentése hidrogénatom, hidroximetil-csoport vagy karbamod-csoport; és n jelentése 2 vagy 3 egész szám. Különösen előnyös, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek azok, amelyekben az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport; R2 jelentőse (l-meti!-lH-tetrazol-5-ii)-tio-csoport és R3 jelentése karboxiesoport; vagy R2 jelentése (IX) általános képletű csoport, R3 jelentése karboxilátocsoport és Y jelentése hidrogénatom, 4-(hidroximetii)-csoport, 3-(hidroxi-metil)-csoport vagy 4-karbam oil -csoport; és n jelentése 2 vagy 3 egész szám. Továbbá a találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek azok, amelyekben az (1) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (IX) általános képletű csoport, R3 jelentése karboxilátocsoport, Y jelentése hidrogénatom és n jelentése 2 egész szám. A legelőnyösebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyület az a balraforgató (1) általános képletű anyag, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése (IX) általános képletű csoport, R3 jelentése karboxilátocsoport, Y jelentése hidrogénatom, és n jelentése 2 egész szám. lly.cn túlmenően az (I) általános képlet magába foglalja, hogy az oximino-csoport izomer konfigurációja Z (azaz szün)-konfiguráció. Bár a találmány szerinti eljárással előállított Z (azaz szün)-izomerek előnyös vegyületek és a legjobb biológiai tulajdonságúak, tartalmazhatnak kis mennyiségű E (azaz anti)-izomert, amely a kémiai előállítás során lezajló izomerizáció következtében keletkezhet. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cefalosporin vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy (i) egy (II) általános képletű vegyületet, álról R4 jelentése valamilyen vcdőcsoport és R1 valamint n jelentése a fent megadott, vagy ennek reaktív származékát kondenzáltatjuk egy (III) általános képletű vegyülettel vagy annak sójával, ahol R5 jelentése karboxiesoport, vagy védett karboxiesoport, amennyiben R2 jelentése acetoxicsoport, vagy (1-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio csoport; vagy R5 jelentése karboxiláto-csoport, amennyiben R2 jelentése (IX) általános képletű csoport, ahol Y jelentése a fent megadott, és a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentésé a fent megadott és (ii) a védőcsoportot eltávolítjuk. Más úton a találmány szerinti eljárással az (I-a) általános képletű cefalosporin vegyületet. ahol R6 jelentése (1-metil-l H-tetrazol-5-il)-tio-csoport vagy (IX) általános képletű csoport, R1, R3, Y es n jelentése a fent megadott, úgy állítjuk elő, hogy (i) egy (V) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen védőcsoport, R1 és n jelentése a fent megadott, reagáltatjuk egy (X) általános képletű piridinnel, ahol Y jelentése a fent megadott, vagy (l-metil-5-merkapto)-tctrazo!la! vagy ennek sójával cs (ii) amennyiben R7 jelentése védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk. A fenti reakciókban a pepiid kémiában szokásosan alkalmazott aminocsoport vcdőcsoportok széles körét lehet R4 vagy R7 vcdőcsoporlként alkalmazni. Ilyen védőcsoportokra példa az alacsony szénatomszámű alkanoilcsoportok, mint a formilcsoport, acetiicsoport és pivaloil-csoport; a mono-, di- vagy trihaiogén-alacsony szénatomszámú alkanoibesoportok, mint a klóracetil-csoport, és a trifluor-acelil-csoport; az alacsony szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, mint a metoxi-karbonil-csoport, az etoxi-karbonil-csoport és a terc.-butoxicsoport; a szubsztituált cs szubsztituálatlan benziloxikarbonil-csoporl, mint a benziloxi-karbonil-csoport, és a p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport; a szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-alacsony szénatomszámű alkilcsoport, mint a p-metoxi-bciV.il-csoport és a 3,4-dimetoxi-bcnzil-csoport; és a di- vagy tri-fcnil-alacsony szénatomszámú alkilcsoport, mint bcnzliidril-csoport és a tritil-csoport. Másrészt amennyiben R5 jelentése a (Ili) vagy (IV) általános képletben védett karboxiesoport, a karboxi védőcsoport olyan csoport kell legyen, amely szokásos módszerekkel, mint hidrolízissel, savas kezelés-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 o
