188937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-cefem- 4-karbonsav-származékok előállítására
1 188 937 2 sel vagy redukcióval könnyen eltávolítható. Ilyen védőcsoportok például az alacsony szénatomszámú alkilcsoportok, mint metilcsoport, etilcsoport vagy terc,butil-csoport; a szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilalacsony szénatomszámú alkil-csoport, mint benzilcsoport, p-metoxi-benzil-csoport, és p-nitro-beozil-csoport; a benzhidril-csoport; a tri-alacsony szénatomszámú alkil-szilil-csoport, mint trimetil-szilil-csoport; és hasonlók. Amennyiben R5 jelentése karboxilcsoport a (III) általános képletű vegyületet a kondenzációs reakció végrehajtása előtt előnyösen sójává alakítjuk. A (III) általános. képletű vegyület, az (V) általános képletű vegyiilet és az (l-metiI-5-merkapto)-tetrazol alkalmas sói a szervetlen sók, mint a nátrium, kálium sók vagy a szerves sók mint a trimetilaminnal, trictilaminnal képzett sók. Amennyiben a (11) általános kcpletű vegyület kct optikai izomer formában létezhet a (XI) általános képletű csoportban található aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében, amelyet a képletben csillaggal jelöltünk, a (II) általános képletű vegyület bármelyik izomerje vagy racém módosulata is alkalmazható a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti eljárás leírásában az (I), (II), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek balraforgató izomerje elnevezés alatt, ahol Rl jelentése hidrogénatom, n jelentése 2 egész szám, olyan izomert értünk, amelyben az aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja S, és jobbraforgató izomer elnevezés alatt olyan izomert értünk, amelyben az aszimmetrikus szénatom abszolút konfigurációja R. A (II) általános képletű vegyület vagy annak reaktív származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy annak sója kondenzációs reakcióját a szokásos módon hajtjuk végre. Például a (II) általános képletű vegyület szabad formájának a (111) általános kcpletű vcgyülcttel való kondenzációs reakcióját dehidratáló ágens és oldószer jelenlétében végezzük. Alkalmas dehidratáló szerek például a diciklohexil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-morfoüno-karbodiimid, az N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodjimid, a foszforoxiklorid, a foszfortriklorid, a tionilklorid, az, oxalilklorid, a trífenili'oszfm és hasonlók. A dimetil-formamidbo! és foszforoxikloridból, a dimetilformamidból és oxaülkloridból, a dimetil-formamidból és a foszgénből vagy a dimetil-formamidból és tionilkloridból készített Vilsmeier reagens is alkalmazható dehidratáló szerként. A reakciót előnyösen -50-50 °C, különösen előnyösen -30-20 °C közötti hőmérsékleten hajijuk végre. A dioxán, tetrahidrofurán, acctonitril, kloroform, diklórmetán, dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, etilacetát. piridin, aceton és víz alkalmazhatók oldószerként. Másrészt a (II) általános képletű vegyület reaktív származékának és a (III) általános képletű vegyület sójának kondenzációs reakcióját oldószerben savkötő jelenlétében vagy anélkül hajthatjuk végre. A (II) általános képletű vegyület alkalmas reaktív származékai, például a savhalogenidek (mint klorid, bromid), a kevert savanhidridek (mint a (II) általános képletű vegyület és alki 1-karbonát vegyes anhidridje), az aktív észterek (mint a p-nitro-fenil-észter, a 2,4-dinitro-fenil-észter, a szukcinimid-észter, a ftálimid-észter, a benzlriazol-észtcr, a 2- pirrolidon-l-il-észter), a savazid és a savamidok (mint az imidazol-amid, 4-helyzetben szubsztituált-imidazol-amid, triazol-amid). A dioxán tetrahidrofurán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, dimetil-formamid, N.N-dimctilacetamid, etilacetát, piridin, aceton és víz alkalmazhatók oldószerként a reakcióban. Az alkalmazható savkötők lehetnek például az alkálifém hidroxidok (mint a káliumhidroxid, a nátrium-hidroxid), az. alkálifém karbonátok vag> hidrogenkarbonátok (mint a nátriumkarbonát, a nátriumhidrogénkarbonát, a káliumkarbonát, a káliumhidrogénkarbonát), a trialkil-aminok (mint a trimetilamin, a trietil-amin). az N,N-dialkil-anilinek (mint a N,N- dimetil-anilin, a N,N-dietil-anilin), a piridin vagy az N-aJkil-morfolinok (mint az N-metil-morfolin). A reakciót előnyösen -50-50 °C, különösen előnyösen -30-20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így előállított (IV) általános képletű vegyületről a védőcsoport vagy vcdőcsoportok eltávolítását a szokásos módon, például hidrolízis, szolvolízis, savas kezelés vagy' redukció segítségével végezhetjük. Például, amennyiben a R4 védőcsoport formilcsoport, acctilcsoport, terc.buloxi-karbonil-csoport, benzihidril-csoport, vagy tritilcsoport és a karboxiesoport védőcsoportja terc-butilcsoport vagy benzhidril-csoport, a védőcsoport vagy' védőcsoportok a (IV) általános képletű vegyület savval való kezelésével távolíthatók el. Alkalmasan használható savak erre a célra például a hangyasav, a trifluor-ecetsav, a benzolszulfonsav, a p-toiuol-szulfonsav, a sósav vagy a hidrogénbromid, különösen előnyösen alkalmazható a triíluor-ecetsav. A reakciót oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. Az alkalmazható oldószerek például a víz. a metanol, az etanol, az ecetsav vagy a dioxán. A reakciót előnyösen -30-70 °C, különösen előnyösen 0-30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk. Amennyiben savként trifluor-ecetsavat alkalmazunk, a reakciót előnyösen anizol jelenlétében hajtjuk végre. Amennyiben az R4 védőcsoport benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxibenziloxi-karbonil-csoport, bcnzilcsoport, p-metoxi-benzil csoport, vagy 3,4-dimctoxi-bcnzil-csoport és a karboxüsoport védőcsoportja bcnzilcsoport, p-metoxi-benzilcsoport vagy p-nitro-benzil-csoport, a védőcsoport vagy védőcsoportok eltávolítását a (IV) általános képletű vegy.ilet hidrogéngázzal, katalizátor jelenlétében történő katalitikus hidrogénezésével távolítjuk el. A katalitikus hidrogénezést előnyösen 0-100 °C közötti, különösen előnyösen 10-40 °C közötti hőmérsékleten, atmoszférifus vagy nagyobb nyomáson hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható katalizátorok például a palládium-BaC03, a palládium-aktív szén és a palládium-faszén. A reakcióban oldószerként metanol, etanol, tetrahidrofurán és víz alkalmazhatók.' Továbbá, amennyiben az R4 védőcsopt rt trifiuor-acetil-csopoi t, pivaloil-csoport, metoxi-karbcnil-csoport, és a karboxiesoport védőcsoportja metilcsoport vagy etilcsoport, a védőcsoport vagy védőcsoportok a (IV) általános képletű vegyület hidrolízisével távolíthatók cl. A (IV) általános képletű vegyület hidrolízisét a szokásos módon hajtjuk végre például alkalikus szerrel, mint nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal vagy savval, mint sósavval vagy hidrogénbromiddal velő kezelés segítségével. A hidrolízist előnyösen 0-70 °C közötti, különösen előnyösen 10—30 C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben az R4 védőcsoport klóracetil-csoport, ezt a (IV) általános képletű vegyület és tiokarbamid oldószerben végrehajtott reakciójával távolíthaljuk el. Alkalmas oldószer a reakció számára a metanol, az etanol és a víz. A reakciót előnyösen 20—80 °C közötti, különösen előnyösen 40-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Másrészt az (V) általános kcpletű vegyület és annak sója a (X) általános képletű piridinnel vagy az (l-metil-5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
