188929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-pirrolo [2,1-b] kinazolinok és benzilidén-pirido [2,1-b] kinjazolinok aminoszármazékainak előállítására
1 188 92<3 2 (V) általános képle tű vegy ülettel — ebben a képletben X, z és R2 jelentése a bevezetőben megadott — reagáltatunk, vagy d) valamely (VI) általános képletű vegyületet, ahol m, n, X, Rí, R2 és R3 jelentése a bevezetőben megadott, vagy egy ilyen vegyidet sóját, egy (VII) általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R4, R5 és R6 jelentése a bevezető megadott - reagáltatunk, majd a fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben átalakítjuk egy másféle (1) általános képletű vegyületté és/vagy az (I) általános képletű vegyületekből kívánt esetben valamilyen farmakológiai szempontból elfogadható sót képezünk és/vagy egy sót kívánt esetben szabad (1) általános képletű vegyületté alakítunk. A (111) általános képletű vegyületben levő Y helyettesítő előnyösen klóratom, brómatom, hidroxilcsoport vagy —OCOOC2Hs képletű csoport, legelőnyösebben azonban klóratom, vagy brómatom. A (II) általános képletű vegyületek és az olyan (111) általános képletű vegyületek reagáltatását, melyekben X és R2 jelentése az előbbiekben megadott, míg Y halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, vagy egy —OCOOR9 általános képletű csoportot képvisel, R9 az előbbiekben megadott jelentésű, például egy szerves oldószerben valósíthatjuk meg. Ilyen oldószerként például diklór-etánt, diklór-metánt, kloroformot, dimetilformamidot vagy dimetil-acetamidot használhatunk, valamilyen bázis, mint például piridln, trietil-amin, N- metil-piperidin vagy N,N-dimetii-anilin jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban. előnyösen 0 °C és körülbelül 40 °C közölt dolgozunk. A (II) általános képletű vegyületek és az olyan (111) általános képletű vegyületek reagáltatását, ahol X és R2 jelentése ugyancsak az előbbiekben megadott és Y hidroxilcsoportot képvisel, például úgy valósítjuk meg, hogy valamilyen deliidratálószer jelenlétében és szerves oldószeres közegben dolgozunk. A deliidratálószer például N,N-karbonil-diimidazol, N,N-diciklohexil-karbodiimid, N-hidroxi-piperiditi vagy N-hidroxi-szukctnimid, a szerves oldószer pedig dimetil-formamid, dimetil-acetamid, diklór-metán, dioxán tetrahidrofurán vagy acetonitril lehet és a reakció-hőmérsékletet 0 °C és körülbelül 120 °C között választjuk meg. Az előnyös reakcióhőmérséklet szobahőmérséklettől körülbel 80 °C-ig terjed. A (II) általános képletű vegyületek és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását például valamilyen oldószerben, így diklór'-metánban, diklór-etánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dimelil-formamidban vagy dimetil-acetamidban valósíthatjuk meg és a szobahőmérséklettől körülbelül 100°C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérséklet és körülbelül 70 °C között dolgozunk. A (II) általános képletű vegyületeket, például valamilyen bázis, mint például nátrium-karbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidrid vagy nátrium-amid jelenlétében reagáltatjuk az (V) általános képletű vegyületekkel. A reakciót valamilyen oldószerben, így dimetilformamidban, dimetil-acetamidban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy a felsoroltakból álló oldószerelegyben valósíthatjuk meg és a szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban dolgozunk. A (VI) általános képletű vegyületek sói közül előnyösek a szervetlen bázisokkal képezett sók, így a nátiumsók és a káliumsók. Ugyancsak előnyösek a (VI) általános képletű vegyületek szervetlen savakkal képe- 5 zett sói is, ilyenek például a hidrogén-kloriddal, ahidrogén-bromiddal, a hidrogén-jodiddal és a kénsawal képezett sók. A (VI) általános képletű vegyületeket (illetőleg ezek sóit) előnyösen valamilyen bázikus kondenzálószer, mint például nátrium-etoxid, nátrium-metoxid, 10 látrium-hidrid, nátrium-amid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében reagáltatjuk a (VII) általános képletű aldehidekkel és a reakciót valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban vagy vízben, illetőleg a felsoroltak elegyében valósítjuk meg. 15 Az előnyös reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C-tól körülbelül 120 °C-ig terjed. Az (I) általános képletű vegyületeket — miként azt az. előbbiekben már említettük - ismert módszerek segítségével át lehet alakítani másféle (I) általános képletű 20 vegyületekké. így például bármelyik 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportol hidrolízis útján szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk át. A hidrolízist végezhetjük valamilyen bázissal, így például nátrium vagy káliumhidroxiddal és valamilyen oldószerben, mint például 25 vízben, dioxánban, dimetil-formamidban vagy egy rövidszénlácú alifás alkoholban, illetve ilyen oldószerekből álló elegyben dolgozunk. A reakció-hőmérséklet a szobahőmérséklettől körülbelül 100 °C-ig terjedhet. A hidrolízis megvalósítható még például dimetil-formamidban 30 végzett lítium-bromidos kezeléssel 50 °C-t meghaladó hőmérsékleten, vagy ecetsavas közegben hidrogén-kloiddal. hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy kénsavval végzett reakcióval, és ebben az esetben ugyancsak 50 °C-t meghaladó hőmérsékleten dolgozunk. 35 A szabad karboxilcsoportot át lehet alakítani 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttá. Ezt a szokásos módon végezhetjük, így például a savat egy Lewis-sav, mint például gázhalmazállapotú hidrogén-klorid, 98 ?r-os kénsav vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében, a meg- 40 felelő 1—4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk. Ezt a reakciót a szobahőmérséklettől a reakcióelegy visszaholyatasi hőmérsékletéig terjedő hőmérséklet-tartományban valósíthatjuk meg. Egy másik mószer az (I) általános képletű vegyületek 45 szabad karboxilcsoportjának észterezésére abból áll, hogy a karbonsavat előbb átalakítjuk a megfelelő halogén-karbonil-, előnyösen klór-karbonil-származékká, majd az így kapott halogén-karbonil-vëgyületet a megfelelő 1-4 szénatomos alkanollal reagáltatjuk. A halo- 50 gén-karbonil-származ.ék előállítására a savat egy savualogeniddel, így például oxalil-kloriddal, tionil-kloridlal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy Ysszfor-triklorid-oxiddal reagáltatjuk. Ezt a reakciót oldószer nélkül is meg lehet valósítani, de egy inert 55 szerves oldószer, mint például benzol, toluol, xilol, dioxán, diklór-etán, metilén-diklorid vagy tetrahidrofurán jelenlétében is dolgozhatunk, mimellett az előnyös reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C-től körülbel 120°C-ig ierjed. Ezután a kapott halogén-karbonil-vegyületet 60 'alamilyen inert oldószerben, mint például benzolban, vilolban, dioxánban. diklór-etánban. metilén-dikloridban vagy tetrahidrofuránban és előnyösen valamilyen bázis, mint például trietil-amin vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő 1-4 szénatomos alkanollal; ezt 65 4
