188929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-pirrolo [2,1-b] kinazolinok és benzilidén-pirido [2,1-b] kinjazolinok aminoszármazékainak előállítására
1- 188 929 2 dén - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo(2,l - bjkinazolin - 9- ont kapunk, melynek olvadáspontja 222-224 °C. Ezt az anyagot 70 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten 7,5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal reagáltatjuk. Acetonnal történő hígítás hatására csapadék formájában kiválik a 6-[N-(karboximetil) - amino] - 3 - benzilidén - 1 2,3,9 - tctrahidropirrolo[2,l -b]kinazolin-9-on nátriumsója, melynek olvadáspontja: >300 °C. A sót szűréssel elkülönítjük, majd vízben oldjuk és ecetsavval reagáltatjuk. A csapadék szűrése és ecetsavval végzett tisztítása révén végül 0,6 g 6 - [N - karboxi - metil) - amino] - 3 - benzilidén - 1,2.3-9-tetrahidro-pirrolo[2,l-b]kinazolin-9-ont kapunk, amely 290-293 °C olvadásponttal rendelkezik. 13. példa 1,2 g N-(9 oxo-l,2,3,9-tetiahidro-pirrolo[2,l-tí]kinazolin-6-il)-amino-oxoecetsav-etilésztert (a vegyület olvadáspontja: 198-200 °C) 20 ml metanolban, 0,86 g nátrium-metoxid jelenlétében 0,84 g benzaldehiddel reagáltatunk; a reakciót 6 órán át keverés közben és 60 °C hőmrsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk és dietil-éterrel hígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük, majd éterrel mossuk és vízben oldjuk. Ecetsavval végzett savanyítás hatására csapadék válik ki. ezt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és hangyasavból kristályosítjuk. Ily módon 0,4 g N-(3- benzilidén - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrol[2,l - b]kinazolin-6-il)-amino-oxoecetsavhoz jutunk, az enrlített vegyület olvadáspontja: 220-225 cC. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegytiletet: 3 - [N - metil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l - bjkinazolin - 6 • il) - aminokarbonilj-benzoesav, olvadáspontja: 302—304 °C, NMR (CDCI3) 6 ppm: 3,38 (m)(2H, C—2 protonok), 3,61 (s) (3H, -CH3). 4,32 ft) (2H, C-l protonok). 7.14 (dd) (1H, C-7 proton), 7.32 (t) (1 H, C-5 benzoílproton), 7,35-7,85 (m) (7H, C—4 és C—6 benzoil-protonok és fenil-protonok), 7,88 (bs) (III, —CH=), 8.00 (bd) (111, C-5 proton), 8.13 (d) (1H, C-8 proton), 8.15 (bs) (1 II, C -2 benzoil-proton). A fentiekkel azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N - metil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3.9 - tetrahidro-pirrolo[2, l -b]kinazolin-6-il)-amino-oxoecetsav. NMR (CDClj) (S ppm: 3,30 (m), (211, C-2 protonok), 3,45 (s) (3H, -CH3), 4,28 (t) (211, C-l protonok), 7,85 (t) (1H, =CH-), 8.28 (d) (1H, C-8 proton). N - etil - N - (3 - benzilidén - 9 - oxo - 1,2,3,9 - tetrahidro - pirrolo[2,l-b]kinazolin-6-il)-amino-oxoecetsav. 14. példa 10 g 6-nitro-l ,2,3,9-tetrahidropirrolo[2,l-b]kinazolin-9-ont 400 ml metanolban, 8,2 g nátrium-metoxid jelenlétében, 7,78 g 4-karboxi-benzaldehiddel reagáltattunk; ezt a reakciót 7 órán keresztül, 60 °C hőmérsékleten és keverés közben valósítjuk meg. A reakcióelegy lehűlése után a csapadékot kiszűrjük és azt metanollal mossuk, majd vízben oldjuk. A vizes oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, az így kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Dimetil-formamidból vég- 5 ;ett kristályosítással 7,6 g 3-(4-karboxi-benzilidén)-6- nitro-l,2,3.9-tetrahidro-pirrolo[2,l-b]kinazoIin-9-onhoz jutunk, a vegyület 299 °C-on (bomlás közben) olvad. Ezt 1050 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 4,95 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében keverés köz- 10 ben 6,7 g metil-jodiddal reagáltatjuk; a reakciót 3 órán 1 eresztül szobahőmérsékleten végezzük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Így 7.8 g 3-(4-metoxikarbonil - benzilidén) - 6 - nitro - 1,2,3,9 - tetrahidro-pir- 15 rolo[2,l-b]kinazoIin-9-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 264-266 °C. Ezt a vegyületet 275 ml ecetsav es 53 nr! 35 %-os sósav elegyében 23 g ón-diklorid/víz (l/2)-vel (SnCU’HjO) reagáltatjuk; ezt a reakciót keverés közben 60 °C hőmérsékleten 2,5 órán át végezzük. 20 A reakcióelegy lehűlése után a csapadékot kiszűrjük és 2 ! sósavval mossuk, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldatban finoman eloszlatva diszperziót készítünk belőle. Ezután 3 csapadékot kiszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Így 5.9 g 6-amino-3-(4-metoxikarbonil-benzilidén>l ,2.3.9- 25 tetrahidro-pirrolo[2,l-b]-kinazolin-9-ont kapunk, melyrek olvadáspontja: 292-295 °C. Ezt a vegyületet 240 ml ecetsavban J20 ml 35 %-os sósavval, keverés közben, 100 eC hőmrsékleten, 4 óra hosszat reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a szűréssel elkülönített csa- 30 padékot acetonnal mossuk. Ily módon 3,2 g 6-amino-3- (4 - karboxi - benzilidén) - 1,2,3,9 - tetrahidro - piirolo[2,1 -b]kinazolin-9-on-hidrokloridot kapunk, melynek r Ivadáspontja: 295-300 °C. Ezt a hidrokloridot vízben szuszpendáljuk és pH s 6 érték eléréséig dinátriunvhidro- 35 gén foszfáttal kezeljük, majd a csapadékot kiszűrjük és azt vízzel mossuk. így a 336-339 ŰC olvadásponttal rencelkezS 6amiuo-3-(4-kaiboxi-benzilidén)-l ,2,3,9-tetrafidro-pirrolo[2,l-b]-kinazolin-9-onból 4,4 g-ot kapunk, ezt 50 ml dimetil-acctamidban 100 °C hőmérsékleten 6 40 érán keresztül 7,8 g maleinsavanhidriddel reagáltatjuk. Í zt követően a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízzel hígítjuk, majd a csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk. Az anyagot végül dimetil-formamid/metanol elegyből 1 ristályosítjuk és így 3,2 g (Z)-3-<N-[3-(4-karboxi-ben- 45 /ilidén)-9'Oxo-1,2,3,9-tctrahidro-pirro1o[2,l-bjkinazolin- C-il] amino-karbonil>-2-propcnsavat kapunk. NMR (CDC3+CF3COOD) ö ppm: 3,63 (m) (2H, C-2 protonok), 4.68 (t) (2H, C-l protonok), 6,60 50 ( 1) cs 6.83 (d) (211. a- és fhpropenoil-protonokj, 7,65 — 8,55 (m)(5H, - Cl 1= és fenil-protonokj. 15. példa 55 1 g (Z)-3-[N-(3-benzilidén-9-oxo-l ,2,3.9-tetrahidropirrolo[2.1 - bjkinazolin - 6 - il) - amino - karbonil] - 2 - propénsaval feloldunk 60 ml kloroform és 2,3 ml trietil-amin elegyében. Ehhez az oldathoz —10 C-on 60 hozzácsepegtetünk előbb 1,6 ml etil-klór-formiátot, majd 1.5 ml 2-(dietil-amino)-etanolt. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Vízzel történő mosás után a szerves odatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 65 maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk és így a 12
