188923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-merkapto-androsztán-származékok előállítására
188 923 2 1 ' b) A fentiekkel analóg módon eljárva, de allil-bromid helyett butil-bromidot, illetve benzil-bromidot használva állítjuk elő az alábbi vcgyületekct: 19-butiltio-A4-androsztén-3,17-dion, olaj, [a]^° =+ 173,8° (dioxán)és 19-benziltio-A4-androsztén-3,l7-díon, olvadáspontja 123 — 124 °C, [a]^0 =+ 155,1° (dioxán). XI. példa 4,43 g 3ß,19-dihidroxi-A5-androsztén-17-on-19-tozilát 88 ml dímetil-formamiddal készült oldatához nitrogén-atmoszférában 3,25 g nátrium-etil-tiolátot adunk. A reakcióelegyet 70 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtés után jeges vízbe öntjük. Az elegyet diklór-metán és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 3,16 g 3(3-hidroxi-19-etiltio-A5-androsztén-17-ont kapunk. A terméket az I. példa c) lépésében leírtak szerint Oppenauer-oxidációval oxidáljuk, és a kapott terméket átkristályosítjuk. 1,3 g 19-etiltio-A4-androsztén-3,17- diont kapunk, olvadáspontja 117—120 °C, [u]q° = = +184,2° (dioxán). XII. példa 1,84 g 3|3,19-dihidroxi-As-androsztén-17-on-19-tozilát 37 ml dimetil-formamiddal készült oldatához nítrogénatmoszférában 1,04 g nátrium-tiofenolátot adunk. Az elegyet 80 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd hűtjük és jeges vízbe öntjük, 0,6 inl ecetsavval megsavanyítjuk, és diklór-metán és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,9 g 3(3-hidroxi-19- feniltio-A5 -androsztén-17-ont kapunk, melyet az I. példa c) lépésében leírtak szerint Oppenaucr-mődszerrel oxidálva és kromatografálva 0,5 g 19-feniltio-A4-androsztén-3,17-diont kapunk, olaj formában, [aj^0 = 4 190,3° (dioxán). XIII. példa 3 g 19-metiltio-A4-androsztén-3,17-dion 24 ml jég ecet és 6 ml toluol elegyével készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 2,1 g klóraniit adunk. A reakcióelegyet keverés közben, olajfürdőn, 120 °C-on, 2 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 1,8 g 19-metiltio-A4,6-androsztadién-3,17-diont kapunk, amorf anyagként, [a]^0 = + 157,8° (dioxán). XIV. példa a) 4 g 19-hidroxi-A4-androsztén-3,17-dion-l9-tozilát [Steroids 4, 1 (1964)] és 5 g kálium-tioacetát 70 ml dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 100°C-on 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük és vízbe öntjük, majd diklór-metán és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az extraktumot bepárolva és a maradékot kromatografálva 1,55 g 19-acetiltio-A4-androsztén-3,17-diont kapunk, olaj formában, [a]p = 4- 170° (dioxán). b) 3,1 g 19-acetiltio-A4-androsztén-3,17-dion 155 ml metanollal készült oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 0,5 g nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 50 %-os ecetsavval semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk és diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 1,72 g 19-merkapto-A4-androsztén-3,17-diont kapunk, olvadáspontja 141-143 °C. [a]^0 = = 4- 142° (dioxán). c) 1 g 19-merkapto-A4-androsztén-3,17-diont a VII. példában leírt módon redukálva 0,57 g 17/3-hidroxi- 19- merkapto-A4 -androsztén-3-ont kapunk, olvadáspontja 113-115 °C, [a]TM=65,2° (dioxán). XV. példa 5,9 g kálium-terc-butilát 26 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójába 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 30 percen keresztül acetiléngázt vezetünk. Az elegyhez 1,5 g 3(3-hidroxi-19-metiltio-As-androsztén-17-ont adunk 15 ml tetrahidrofuránban oldva, majd 45 percen keresztül acetilént vezetünk át a reakcióelcgybcn. Az acetilén feleslegét nitrogéngázzal kihajtjuk, majd az elegyet 2 n kénsavval semlegesítjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot bepároljuk és a maradékot kromatografáljuk. 0,5 g 17a-etinil-19-metiltio-As-androsztén-30,170-diolt kapunk, melyet az I. példa c) lépésében leírt módon Oppenauer-módszerrel oxidálva 17aetinil-17/3-Jiidroxi-19-metiltio-A4 -androsztén-3-ont kapunk, olvadáspontja 158—160,5 °C, [a]p° = 4- 41,6° (dioxán). Aromatáz-inhibitor hatás vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aromatáz-inhibitor hatását úgy mutatjuk ki, hogy hipofízis-irtott patkányokban meghatározzuk a vagina-hámszövet dehidro-epiandroszteron-szulfát által indukált elszarusodásának gátlását. A vizsgálatot 194-246 g súlyú nőstény patkányokon (CPB:Orga) végezzük. Az állatoknak négy napon át napi 4 mg dehidro-epiandroszteron-szulfátot (DHEA-szulfát) adunk orálisan, 0,25 ml zselatin-mannit-elegyben szusz - pendálva. A vizsgálandó vegyületeket ezzel párhuzamosan, napi egyetlen 0,125-2 mg dózisban, szubkután módon vagy orálisan adjuk az állatoknak, 0,1 ml folyadékban. 4 nap múlva megvizsgáljuk a vagina-hámszövet elszarusodásának mértékét, a kontrolihoz — a csak DHEA- szulfáttal kezelt állatokhoz - viszonyítva. A vizsgálatok eredményét az 1 .és 2. táblázatban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
