188923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-merkapto-androsztán-származékok előállítására
1 188 923 2 jából indulunk ki, melyet egy alkántiol vagy egy tiokarbonsav fémsójával — például lítium- vagy káliumsójával — kezelünk. A reakció terméke egy 19-alkiltio- vagy 19-aciltio-androsztán-származék. Ha a reakciót káliutntióacetáttal folytatjuk le, 19-acetiltio-származékot kapunk, amely kívánt esetben további 19-tio-androsztánszármazékok előállításának kiindulási anyagaként is szolgálhat. A 19-acetiltio-csoport hidrolízisével 19-tiol-származékot kapunk, melyet kívánt esetben alkil-, alkeniî-, fenil-alkil-, fenil- vagy acil-halogeniddel reagáltatva a 19- helyzetben kívánt módon helyettesített 19-tio-androsztán-származéklioz jutunk. Acil-halogenid helyett más reakcióképes savszármazékot, például savanhidridet is használhatunk. Kiindulási anyagként egy 19-aldchid-származck is használható elvileg. Első lépésben az androsztán-származék 19-aldehid-csoportját dialkil-tioacetállá kell alakítani, majd a kapott tioacetál egyik alkil-tio-csoportját fém-hidriddel, előnyösen egy Lewis-sav jelenlétében reduktív módon lehasítani, például a 6 405 765. számú holland szabadalmi leírásban ismertetett eljárással. Ez az eljárás különösen előnyös a 19-helyzetben tioétercsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására. Kiindulási vegyületként egy 19-nor-andros/.tún-19- karbonsav-származék is használható, amelyet N,N-dimetil-foszfor-amidinsav-dikloriddal és trietil-aminnal, majd alkántiollal kezelve a megfelelő 19-tiol-ész.terré kell alakítani. A kapott tiol-észter azután lítium-alumíniumhidrid/alumíniunf-trikloriddal éterben redukálható, például a [Synth. Comm. 9 (2), 91 (1979)] vagy a [J. Org. Chetn. 32, 1630 (1967)] irodalmi helyeken ismertetett eljárással. Az új 19-tio-androsztán-származékok egy 19-hidroxiandrosztán-származékból is előállítható, a 19-hidroxicsoportot egy alkántiollal, fenil-alkántiollal vagy feniltiollal éterezve, trifluor-ecetsav segítségével. (Ebben az esetben a tiolvegyületek savas jellege miatt észterezésnek is tekinthetjük a reakciót.) Ügy is el lehet járni, hogy a 19-hidroxi-androsztán-származékot DCCI-vel (diciklohexil-karbodiimiddel) és alkántiollal kezeljük - például a Bér. 107 496 (1974) irodalmi helyen ismertetett módon —, a reakció terméke egy 19-alkiltio-androsztánszármazék. A 19-feniltio-vegyület előállítására kiindulási anyagként általában 3í3-hidroxi-A5-androsztén-szárinazékot használunk, melyet a 19-tio-csoport bevitele után 3-oxo- A4-rendszerré oxidálunk, például Oppenauer-oxidációval. A 19-aciltio-csoport bevitelére kiindulási anyagként általában 3-oxo-A4 -androszten-származékot használunk. A 19-tio-csoport bevitele után visszük be, főleg az egyéb kívánt szubsztituenseket. A A6 kettőskötést kívánt esetben kloranil vagy DDQ (diklór-diciano-benzokinon) segítségével alakítjuk ki. A fentieken kívül a 17-helyzetbe is bevihetünk szubsztituenseket, vagy módosíthatjuk azokat. Például a 17- hidroxi-csoportot 17-oxo-csoporttá oxidálhatjuk, Oppenauer-módszerrel, vagy króm-trioxidos oxidációval. A 17-helyzetben adott esetben jelenlévő oxocsoportot kívánt esetben 17-hidroxi-csoporttá redukálhatjuk, például fém-hidrid — így nátrium-bór-hidrid - segítségével, alkalikus metanolban, vagy kívánt esetben acetálcsoporttá alakíthatjuk, például etilénglikollal vagy 1,3- propándiollal reagáltatva, trietil-ortoformiát vagy paratoluolszulfonsav jelenlétében. A 17-es helyzetbe úgy vilietünk be alkinil-csoportot, hogy egy 17-oxo-szteroidot egy hármaskötést tartalmazó telítetlen alifás szénhidrogén fémszármazékával reagáltaturk. A fémszármazék többek között Grignard-vegyület — például a megfelelő szénhidrogén magnézium-bromidja — vagy alkil-lítium-vegyület lehet. A 17(3-hidroxi- 17a-alkinil-származékokat különleges kondenzációs reakcióval állítjuk elő úgy, hogy a 17-oxo-szteroidot acetilénkötést tartalmazó telítetlen szénhidrogénnel reagáltatjuk alkálifém- vagy alkálifém-származék — például alkálifémamid vagy alkálifém-alkoholát — jelenlétében, vagy az acetfénkötést tartalmazó vegyület valamely alkálifém — vagy alkáliföldfcm-származékával reagáltatjuk a 17-oxoszteroidot. A 17-helyzetbe az észtercsoportot önmagában ismert módon vihetjük be, például úgy, hogy a 170-hidroxiszteroidot a kívánt savval, vagy annak valamely reakcióképes származékával — például savanhidridjével vagy savhalogenidjével — reagáltatjuk, vagy egy 17-oxo-szteroid és egy telítetlen szénhidrogén fémszármazékának kondenzációjával kapott vegyületet reagáltatunk előzetes hidrolízis nélkül a kívánt savval vagy annak reakcióképes származékával. Az. észterezést úgy is lefolytathatjuk, hogy a szlcroiüot egy karbonsavanhidriddcl — például ecetsavanhidriddel — 4-dimetilamíno-piridin, és előnyösen egy tercier-amin, például trimetil-amin jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást részleteiben az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. I. példa a) 7 g 30,19-dihidroxi-As-androsztén-17-on-3-acetát- 19-tczilát (Chem. and Ind. 1963, 39. oldal) 140 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 7 g kálíum-tioacetátot adunk, majd az oldatot keverés közben nitrogénatmoszférában 1 óra 15 percen át 100 °C-on melegítjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd jeges vízbe öntjük, és az elegyet diklór-metán és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. Az extraktuniot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 2,4 g 3/l-hidroxi-19-acetiltio-A5-androsztén-17-on-3-acetátot kapunk. b) 1,77 g 3(3-hidroxi-19-acetiltio-A5-androsztén-17- on-3-acetát 90 ml metanollal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszférában 513 mg nátrium-metilátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 50 %-os ecetsavval semlegesítjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet diklór-metán és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és az anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,53 g 3í3-hidroxi-19-inerkapto-A5-androsztén-17-ont kapui k, olvadáspontja 178,5—180,5 °C. c) 0,25 g 3ß-hidroxi-1 9-merkapto-A5 -androsztén-17-on 10 ml vízmentes toluollal készült oldatához 1,5 ml ciklohexanont és 1 ml vízmentes toluolban oldott 0,3 g alumí íiunr-izopropilátot adunk. A reakcióelegyet 45 percen át nitrogcnatmos/.férában forraljuk. 1.6 g káliumnátrium-tartarát hozzáadása után a reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktum bepáridsa után a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 0,24 g 19-merkapto-A4-androsztén-3,17-diont 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
